在口腔鳞状细胞癌小鼠模型中以乳酸乳球菌升高为特征的口腔与肠道微生物失衡

口腔中的微生物与口腔癌风险

提到口腔癌，人们常联想到香烟和酒精，但口腔与肠道中的微小居民也可能影响谁会生病以及疾病如何进展。本研究在小鼠中细致考察了舌面和肠道微生物群在口腔癌发展过程中如何变化。意外的结论是：在疾病期间繁盛的一些细菌，尤其是一类称为乳酸乳球菌的菌群，可能实际上有助于机体抗争，而非加剧病情。

在小鼠模型中追踪癌变

为了模拟人类口腔癌，研究人员在16周内给予小鼠饮水中含有致癌物质4‑NQO的水，然后再给常水6周。部分小鼠摄入高脂饮食，另一些采用低脂饮食，以便团队评估饮食是否通过微生物组改变癌症风险。随着时间推移，动物出现舌部损伤并向肿瘤发展，极像人类口腔鳞状细胞癌的早期阶段。体重、食物摄入和组织学检查表明4‑NQO是致病主因，而饮食类型对癌症严重程度影响有限。

口腔与肠道微生物的变化

科学家反复采集唾液与粪便样本，通过DNA测序追踪口腔和肠道微生物。致癌物显著重塑了口腔微生物群：整体多样性降低，某些类群变得明显常见。一个属——乳酸乳球菌，在暴露的第12到16周在口腔内显著激增，化学物质停用后又下降。相比之下，饮食主要改变肠道微生物，并未显著改变癌症结局。通过对细菌基因的绝对计数显示，处理停止后口腔中的细菌总数上升，乳酸乳球菌仍然异常丰富，说明这不仅是相对比例的变化，而是真正的数量扩增。

深入了解乳酸乳球菌

由于乳酸乳球菌的增幅极为显著，团队从4‑NQO处理小鼠的口腔中分离出特定菌株，并鉴定它们与最近命名为Lactococcus muris的物种关系密切。随后他们测试这些菌株在癌症背景下的实际作用。在致癌物暴露期间，小鼠通过口服给予这些细菌，或改为给予另一种产乳酸菌、单独给予乳酸，或给予一种清除许多口腔微生物的广谱抗生素混合物。实验结束时肿瘤大小和显微损伤在乳酸乳球菌处理组仅发生温和变化，但舌组织中炎症相关基因的活性倾向略低于对照动物，暗示对炎症有轻微的抑制作用。

对癌细胞有害的细菌产物

为了解决外加细菌无法稳定定植口腔的问题，研究者转向细胞培养。他们破碎乳酸乳球菌细胞制成细菌裂解液，并将这些混合物施加于培养皿中的小鼠口腔癌细胞。癌细胞存活率呈剂量依赖性下降：裂解液剂量越大，存活的癌细胞越少。当先用消化蛋白质的酶预处理裂解液时，这种杀伤效应明显减弱。这一模式表明，乳酸乳球菌产生的蛋白分子在损伤或抑制癌细胞方面起主要作用。

对未来疗法的意义

综合来看，这项工作勾勒出一幅出人意料的图景。致癌物4‑NQO扰乱了口腔与肠道微生物的平衡，但其中一个“赢家”乳酸乳球菌并非简单地助长癌症。相反，这些细菌可能缓和炎症并释放直接削弱肿瘤细胞的蛋白因子。该研究并不宣称乳酸乳球菌单独即可预防口腔癌，还需要更多研究来确定有益分子的具体身份并在其他模型中验证它们。尽管如此，研究支持了一个更广泛的观点：在某些癌症中，机体自身改变的微生物组可能发动一种低调的防御，学会利用这些具有保护性的微生物或其产物，或可开辟基于微生物组的新策略以辅助口腔癌治疗。

引用: Tak, E.J., Goo, BJ., Lee, JY. et al. Dysbiosis of oral and gut microbiomes characterized by elevated Lactococcus in a mouse model of oral squamous cell carcinoma. npj Biofilms Microbiomes 12, 68 (2026). https://doi.org/10.1038/s41522-026-00934-8

关键词: 口腔癌, 微生物组, 乳酸乳球菌, 小鼠模型, 细菌疗法