普鲁卡洛普赖（5-HT4 受体激动剂）诱导快速抗焦虑/抗抑郁效应并伴随肠道微生物群变化

这对大脑与肠道为何重要

抑郁和焦虑影响数亿人，然而现有药物常常需要数周才能见效，并可能带来令人不适的副作用。同时，科学研究正在揭示大脑与寄居在我们肠道内的数万亿微生物之间的深刻联系。本研究将这些主题结合起来，检验一种以肠道为靶点的药物——普鲁卡洛普赖（已用于慢性便秘）是否也能在小鼠中快速缓解类焦虑和类抑郁症状，并且其益处是否与肠道细菌的变化有关。

一种不同类型的大脑药物

大多数抗抑郁药通过在大脑中提高如血清素等化学递质的水平来发挥作用。它们可以有效，但通常需要几周的延迟。普鲁卡洛普赖的作用方式不同：它刺激一种特定类型的血清素受体，称为 5-HT4，该受体不仅存在于与情绪相关的脑区，还在消化道大量表达。与该受体相关的早期研究提示，激活它可能比传统药物更快改善情绪，但适合人用的药物曾一度匮乏。鉴于普鲁卡洛普赖已获得用于肠道问题的监管批准且能到达大脑，它成为“重新定位”作为精神健康治疗的有吸引力的候选药物。

在受压小鼠中测试情绪与行为

为模拟抑郁和焦虑的特征，研究者使用了一种成熟的小鼠模型：在饮水中添加应激激素皮质酮数周。长期暴露会升高激素水平、改变行为，并已知扰乱肠道微生物群。随后通过一系列测试评估小鼠的焦虑（例如在抬高迷宫中探索开放臂）以及动力或自我照顾行为（如被喷洒甜溶液后的梳理时间，或在新环境中接近食物的迟疑程度）。与常用抗抑郁药氟西汀相比，普鲁卡洛普赖以两种剂量给药，分别进行一周（亚慢性）或四周（慢性）治疗，以观察其反转应激诱导改变的速度。

更快的缓解与更平静的情绪特征

仅在七天内，接受普鲁卡洛普赖的小鼠就显示出显著改善。它们在抬高迷宫的暴露区域停留更久，在喷溅测试中梳理时间更长，在新环境中进食前的犹豫减少——这些均为焦虑和抑郁样行为减轻的标志。这些改善在仅一周后在较低剂量下便合并为正常化的“情绪性”评分。相比之下，氟西汀需要整整四周才能达到类似的行为效益。当治疗持续到 28 天时，普鲁卡洛普赖的积极效果得以维持，在大多数指标上与氟西汀相当或更优。总体而言，这些发现表明激活 5-HT4 受体在该模型中可以更快且有效地促使情绪反应向更健康方向转变。

应激与治疗导致肠道微生物群变化

研究团队还检测了粪便样本，以追踪应激与药物如何重塑肠道微生物群。单独的长期皮质酮暴露在早期降低了某些微生物丰富度指标，并持续改变了总体群落结构，与未受压的对照组明显不同。若干细菌群（包括属名为 Ruminococcus 的一类）被应激激素削减。在普鲁卡洛普赖或氟西汀一周后，广义的多样性指标未见变化，但受压动物的微生物群体仍明显区别于健康小鼠，表明早期肠道变化主要由应激模型驱动而非药物。然而，四周后出现了不同的图景：尽管总体多样性在各组间仍大体相似，详尽的组成却依据治疗不同而分化。值得注意的是，普鲁卡洛普赖（而非氟西汀）可靠地恢复了因应激而降低的 Ruminococcus 水平。

这对人类可能意味着什么

Ruminococcus 有助于将复杂膳食纤维分解为营养物质，若干人类与动物研究将其减少与抑郁和慢性应激联系起来。尽管当前工作无法证明因果关系，但这一属在行为改善同时稳定恢复的现象暗示某些微生物可能参与了普鲁卡洛普赖通过肠脑轴发挥的益处。作者指出，他们的分析仅限于属水平，需更详尽的菌株级和功能性研究，包括直接检验添加或移除特定微生物是否改变药物效应的实验。尽管如此，结果仍将普鲁卡洛普赖定位为一种有前景的快速起效焦虑与抑郁治疗候选，并可能附带推动肠道微生物向更健康平衡转变的作用——为未来能同时改善情绪与消化健康的治疗提供了一个前瞻性的视角。

引用: Cussotto, S., Abdennebi, S.R., Etting, I. et al. Prucalopride, a serotonin type 4 receptor agonist, induces fast anxiolytic/antidepressant effects and concomitant changes in the gut microbiota. npj Biofilms Microbiomes 12, 62 (2026). https://doi.org/10.1038/s41522-026-00928-6

关键词: 抑郁, 焦虑, 肠道微生物组, 血清素, 普鲁卡洛普赖