虫草皂苷AIII通过削弱CAR-T细胞中的调节性T细胞增强CAR-T细胞效力并防止复发

关闭免疫刹车以增强癌症治疗

对于患有侵袭性血液肿瘤的人来说，CAR-T细胞疗法可以改变命运：将患者自身的免疫细胞重新编程以追踪并消灭肿瘤细胞。然而，当这些工程化细胞失去效能时，许多患者仍会复发。本研究探索了一种来自植物的分子——虫草皂苷AIII（Timosaponin AIII），它通过有选择地禁用免疫系统内的关键制动装置，帮助CAR-T细胞保持更长时间的活性，可能使这些疗法更持久、更有效。

为什么强力的抗癌细胞有时会停滞

CAR-T细胞是定制的免疫细胞，携带人工传感器以识别如恶性B细胞表面的CD19等癌症靶点。然而，在真实患者中，只有大约一半能获得持久缓解。一个主要原因是称为调节性T细胞（Tregs）的特殊免疫细胞亚群。这类细胞通常防止免疫系统攻击健康组织，但在癌症环境中它们会抑制抗肿瘤反应，包括对CAR-T细胞的抑制。近期临床研究显示，当CAR-T制剂中含有过多Tregs时，患者更可能对治疗产生抵抗或发生复发。不幸的是，现有用于清除Tregs的药物往往手段粗糙，会同时损伤有益的免疫细胞。

在药用植物中找到温和的助手

研究人员建立了一个筛选系统，用于报告一个关键Treg控制开关——蛋白质FoxP3何时关闭免疫激活。他们测试了3000多种天然和已获批的化合物，筛选出那些能够放松FoxP3控制而不致细胞死亡的候选物。其中一个候选物格外突出：虫草皂苷AIII（TAIII），这是一种来自中药材知母（Anemarrhena asphodeloides）的类固醇样分子，已作为外用抗炎皮肤药物在临床中测试。在通常会促使T细胞分化为Tregs的培养条件下，TAIII显著减少了这些抑制性细胞的形成和活性，同时对其他类型的T细胞影响较小。这表明TAIII可能将免疫系统从抑制状态推动到攻击状态。

小分子如何释放CAR-T细胞的能量

深入机制研究时，团队使用化学探针、蛋白结合测试和计算建模发现，TAIII与腺苷A2A受体（A2AR）结合——这是一个众所周知的免疫“关闭开关”，会响应肿瘤中升高的腺苷水平。TAIII并非阻断受体的主要配体结合位点，而是嵌入细胞膜中对胆固醇敏感的区域，发挥变构抑制剂的作用。通过置换类胆固醇脂质并减弱一条以蛋白CREB为终点的信号传导链，TAIII降低了FoxP3的产生并破坏了Treg程序。当从T细胞或CAR-T细胞中去除A2AR时，TAIII失去了作用，证实该受体是其关键靶点。

模型中更强、更持久的CAR-T反应

在体外共培养实验中，向人源CD19 CAR-T细胞加入TAIII提高了它们清除淋巴瘤细胞的能力，并增加了干扰素-γ和IL-2等攻击性分子的释放。与此同时，它缩小了表现出Treg样特征的CAR-T细胞比例并促进了与持久保护相关的中心记忆T细胞群。单细胞RNA测序显示，TAIII处理的CAR-T群体中FoxP3高表达的调节性细胞更少，而更具杀伤力的T细胞更多。在多种血液肿瘤和实体瘤小鼠模型中，将TAIII与CAR-T疗法联合使用减缓了肿瘤生长、加深了疗效并显著降低了晚期复发率。当对CAR-T制剂进行实验性去除Tregs处理时，TAIII不再带来额外益处，这强调了其主要作用是拆解这一抑制性亚群，而非泛刺激所有T细胞。

不仅限于CAR-T：重塑肿瘤免疫微环境

TAIII的效应并不限于工程化细胞。在具备免疫功能的小鼠实体瘤模型中，每日给药TAIII减少了肿瘤内的Tregs数量，增加了CD8“杀伤”T细胞的浸润，并提高了抗肿瘤细胞因子的水平，同时未见明显毒性或体重下降。当与抗–PD-1免疫检查点疗法联合使用时，TAIII增强了肿瘤控制并扩展了有益的类记忆T细胞。重要的是，TAIII在严重免疫缺陷、缺乏功能性T细胞的小鼠中几乎无效，表明其抗癌活性依赖于重塑免疫反应，而非直接毒杀癌细胞。

这对未来癌症治疗可能意味着什么

对外行人来说，结论是作者发现了一种能够有选择性地放松免疫系统内部某个刹车而不切断燃料或踩下油门的方法。通过与A2A受体的精确相互作用调低调节性T细胞，虫草皂苷AIII帮助CAR-T细胞保持活性、形成更持久的记忆群体，并避免被肿瘤环境沉默。在临床前研究和来自患者的CAR-T细胞测试中，这转化为更强的肿瘤杀伤力和更少的复发。尽管仍需临床试验来确认在人群中的安全性和有效性，TAIII作为一种基于植物的潜在辅助手段，有望使尖端免疫疗法更持久且更广泛成功。

引用: Hou, M., Zhang, W., Qi, Z. et al. Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs. Nat Commun 17, 3045 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70867-5

关键词: CAR-T细胞疗法, 调节性T细胞, 腺苷A2A受体, 虫草皂苷AIII, 癌症免疫疗法