ANXA1-FPRs 信号介导的 MDSCs 空间异质性驱动口腔鳞状细胞癌进展中的免疫抑制

为何机体防御在某些口腔癌面前束手无策

口腔鳞状细胞癌是常见的口腔癌类型，常常对当下最令人振奋的癌症疗法——激发机体自身免疫的免疫疗法——表现出耐受性。本文提出了一个基础但关键的问题：原本应识别并清除癌细胞的强大免疫细胞，为何在这些肿瘤中屡屡失效？通过绘制不同细胞在肿瘤内的空间分布并解析它们之间的相互通信，研究者揭示出癌细胞、免疫抑制细胞与杀伤性 T 细胞之间随时间演变的“猫捉老鼠”式博弈，这有助于解释治疗失败的原因——并指示出可能的修正路径。

肿瘤内部的隐秘地形

作者将两种前沿方法结合：单细胞 RNA 测序，用以读取单个细胞的活性状况；以及空间转录组学，显示这些细胞在实际肿瘤组织切片中的位点。对早期与晚期口腔癌患者的肿瘤进行分析后，他们鉴定出主要细胞角色：癌性上皮细胞、CD8 “杀手” T 细胞、其他 T 与 B 细胞、构成结构支撑的成纤维细胞，以及一种名为髓源性抑制细胞（MDSCs）的特殊免疫细胞。早期肿瘤中活跃的 CD8 T 细胞更多，而晚期肿瘤则显示出较弱的 T 细胞信号和来自髓系细胞增强的免疫抑制信号，指向一个随时间推移对抗癌免疫愈发不利的环境。

抑制细胞的迁移

最引人注目的发现之一是随着肿瘤进展，MDSCs 的位置发生了变化。在早期癌症中，这些抑制细胞倾向于聚集在肿瘤细胞丰富的区域，靠近癌灶核心。到晚期，它们向外移动，积聚在肿瘤贫乏区和边缘，而这些区域 CD8 T 细胞更为常见。这意味着在晚期肿瘤中，杀手 T 细胞大多被推到边缘，随后遇到一圈 MDSCs，后者削弱了它们攻击癌细胞的能力。患者样本与小鼠模型证实，这种再分布并非偶发现象：当 MDSCs 与癌细胞的重叠减少、而在非肿瘤区域聚集时，患者的总体生存率更差。

癌细胞与抑制细胞之间的信号开关

研究聚焦于癌细胞与 MDSCs 之间的一段分子“对话”，牵涉到肿瘤细胞表面的蛋白 annexin A1（ANXA1）与髓系细胞上的一类受体 FPRs。在疾病早期，癌细胞表面的 ANXA1 强烈作用于 FPR1 和 FPR3，尤其是位于 MDSCs 与肿瘤相关巨噬细胞上的那些受体，帮助招募并维持这些抑制细胞在肿瘤核心。一旦癌症进展，肿瘤细胞的 ANXA1 水平下降，削弱了这些原有的联结。与此同时，越来越多的 MDSCs 开始表达另一种受体 FPR2，ANXA1–FPR2 信号作为一种代偿性通路出现以继续维系 MDSCs。具有高 ANXA1 的一小部分肿瘤细胞并显示类干性特征，似乎像“诱饵”一样在早期吸引 MDSCs；当 ANXA1 下降后，MDSCs 不再被锚定在核心，反而转向富含 CD8 T 细胞的区域。

关闭护盾以助力免疫疗法

为检验阻断这段通信是否能改善治疗，研究者在口腔癌小鼠模型中用一种名为 WRW4 的小分子抑制剂阻断了 FPR2。单独抑制 FPR2 可减少肿瘤微环境中 MDSCs 的存在并增加 CD8 T 细胞，但并不足以显著放慢肿瘤生长。同样，单用抗 PD-1 免疫检查点抗体也仅带来温和益处，因为 MDSCs 仍然形成抑制性屏障。然而，当两种药物联合使用时，肿瘤生长被显著抑制，小鼠存活期延长。在这些动物体内，MDSCs 浸润显著下降，而 CD8 T 细胞更深入地侵入肿瘤细胞丰富的区域，这表明阻断 FPR2 可移除通常保护癌细胞免受免疫攻击的一道关键屏障。

这对未来癌症治疗的意义

总体而言，这项工作表明，决定免疫疗法在口腔癌中能否成功的，不仅是细胞的类型，还包括它们的空间排列与信号联盟。随着肿瘤进展，MDSCs 从中心迁移到边缘，在那里它们拦截杀手 T 细胞，而 ANXA1–FPR2 信号有助于维持这种抑制性布局。通过破坏这一路径——尤其是与现有检查点抑制剂联合使用——临床上可能重塑肿瘤微环境，使机体的免疫细胞能够重新识别并摧毁癌细胞。这提示了一个具体策略：将 FPR2 阻断剂与免疫疗法配合使用，可能改善那些目前对最佳可用治疗耐受的口腔癌患者的结局。

引用: Li, F., Han, Y., Ou, F. et al. Spatial heterogeneity of MDSCs mediated by ANXA1-FPRs signaling drives immune suppression in OSCC progression. Nat Commun 17, 2535 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70861-x

关键词: 口腔鳞状细胞癌, 肿瘤微环境, 髓源性抑制细胞, 空间转录组学, 癌症免疫治疗