FGFR 信号沿气道近端-远端轴建立分泌细胞身份的空间梯度

我们的气道如何悄然分工并守护呼吸的空气

每一次呼吸都将空气扫过数百万包裹在气管和肺部表面的细胞。这些细胞并非只是被动的隔膜：它们能解毒污染物、抵御病原体，并帮助保持微小气囊不至于塌陷。本研究发现小鼠气道中的分泌细胞并不完全相同。相反，它们沿从喉部（近端）到深肺（远端）的方向呈现平滑的梯度分布，而一种关键的信号通路——称为 FGFR2b——有助于建立并维持这些细胞身份和功能的逐步变化。理解这种隐秘的秩序能帮助我们认识肺如何保持健康以及慢性肺病中可能出现的问题。

呼吸管道上的一张隐蔽地图

研究者聚焦于分泌细胞，这些细胞衬里气道并分泌粘液、抗菌肽和表面活性物质。通过单细胞 RNA 测序，他们读取了来自成年小鼠肺部数千个单细胞中活跃基因的表达情况。当将这些细胞投射到分子相似性的地图上时，分泌细胞并没有落入几类僵硬的类型。相反，它们形成了一条连接大气道到微小气囊的连续状态链。在一个共同的解毒核心程序之外，出现了两个相对的基因表达梯度：靠近大气道时，与快速固有免疫防御相关的基因表达最高；朝向最远的分支和肺泡时，脂质处理、表面活性物质生成和抗原呈递相关基因占主导地位。

从一个起点到多种专门化细胞状态

为了解这一模式如何出现，团队在胎晚期标记了分泌前体细胞，并通过谱系追踪和单细胞分析在出生后早期追踪其子代。这些被标记的细胞最初形成一个未成熟的细胞库，表现出强烈的蛋白质合成机械和与组织构建相关的基因。出生后，随着呼吸和外界暴露的开始，这些细胞逐渐分化为几种成熟群体：富含固有防御基因的近端分泌细胞、具有发育与调控特征的中间细胞、连接气道与肺泡身份的双阳性桥接细胞，以及专职产生表面活性物质的肺泡Ⅱ型细胞。解毒程序较早且广泛启动，而固有免疫和抗原呈递程序则在更晚期并以特定区域出现，这表明分泌细胞特征是在一系列时间顺序中被获得的。

一种生长信号如何塑造远端气道身份

关于驱动这些梯度的主要线索来自一种名为 FGFR2b 的受体，它属于一个已知对肺泡Ⅱ型细胞至关重要的生长因子信号通路。FGFR2b 及其靶基因在远端气道和肺泡细胞中的活性高于近端细胞。当研究者在出生后刚期专门关闭分泌细胞中的 FGFR2b 时，正常的远端程序受挫。需要表面活性物质生成和囊泡运输的基因下降，而典型的扁平肺泡Ⅰ型细胞基因、线粒体构件、离子通道和胁迫生存因子上升。一些中间气道细胞开始同时表达适度水平的近端固有防御标志和远端标志，实质上模糊了正常的空间格局。在由气道细胞培养的类器官中，加入 FGFR 配体抑制了近端固有防御标志并增强了与表面活性物质相关的基因，这与体内发现一致，证实激活 FGFR2b 足以推动细胞朝着远端分泌细胞身份转变。

与其它信号的相互作用微调格局

团队还探讨了 FGFR2b 信号如何与另一条由 VEGFA 驱动、以塑造血管著称的通路相互作用。在类器官中，单独的 VEGFA 能抑制某些固有防御基因，而阻断其受体会改变某些远端标志，但 VEGFA 无法完全替代 FGFR2b。事实上，体内丧失 FGFR2b 会降低 Vegfa 的表达，而两条通路共同刺激又反馈降低 FGFR2b 水平，显示出这些信号系统之间复杂的相互对话。在成年小鼠中，关闭 FGFR2b 不再显著重塑固有免疫的梯度，但它仍然维持关键远端标志的表达，例如表面活性物质基因 Sftpb 和经典气道分泌标志 Scgb1a1，并有助于保留气道—肺泡的混合细胞。

这些梯度为何对肺健康重要

呈现的画面是气道衬里更像一片精细分级的景观，而非孤立分区的镶嵌。近端区域偏向快速的粘液型防御，而远端区域将表面活性物质生成与更专业化的免疫交流结合在一起。FGFR2b 信号有助于建立和维持这一格局，尤其是在远端区，通过促进脂质与囊泡相关程序并抑制不适当的近端样特征。无论是由于遗传、环境还是疾病破坏这些梯度，都可能改变防御、解毒与气体交换支持之间的平衡，从而促成远端气道呈现更多近端特征的状况。这个框架为思考“重塑”气道树的肺部疾病提供了新视角，并可能指导未来恢复适当细胞组织的策略。

引用: Sountoulidis, A., Theelke, J., Liontos, A. et al. FGFR signaling establishes spatial gradients of secretory cell identities along the airway proximal-distal axis. Nat Commun 17, 2651 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70842-0

关键词: 气道上皮, 分泌细胞, FGFR2b 信号, 肺发育, 空间梯度