纹状体胆碱能中间神经元的同步激活诱导局部血清素释放

为何这一大脑化学发现重要

习惯、动机与强迫性行为都依赖于一个小而关键的大脑区域——纹状体。两种广为人知的神经递质，多巴胺和血清素，参与调节该区域，许多精神科药物旨在调整它们的平衡。本研究揭示了一条此前未察觉的通讯途径：一类释放乙酰胆碱的特殊神经元能够直接作用于血清素纤维，使其释放更多血清素，但这种作用仅在纹状体的特定部分出现。这一新发现的联系有助于解释为何像强迫症（OCD）和帕金森病等疾病常常伴随多种脑化学物质的复杂改变。

大脑中的繁忙路口

背侧纹状体充当决策枢纽，帮助我们在有目标的行动和自动化习惯之间切换。它接收来自皮层的密集输入，并受到多巴胺和血清素等神经调节物质的浸润，这些物质微调信号的处理方式。在这一枢纽中分布着稀少但强大的胆碱能中间神经元——这些细胞释放乙酰胆碱，并像小节拍器一样有规律放电。早期工作表明，当这些细胞同步放电时，它们可通过作用于位于多巴胺纤维上的烟碱型乙酰胆碱受体，强烈增强多巴胺的释放。是否存在类似的通路能影响血清素此前尚不清楚，尽管血清素在情绪、学习以及治疗OCD和抑郁的药物作用中都处于核心地位。

实时观察血清素的闪烁

为了解决这一问题，研究者使用了在血清素存在时荧光传感器会变亮的小鼠。他们将携带该传感器的病毒注入纹状体，制备薄切脑片，然后利用双光子显微镜在刺激组织时观察血清素信号。对背侧纹状体内部进行电刺激会引起清晰、缓慢衰减的血清素传感器荧光闪烁。当研究组应用阻断烟碱型乙酰胆碱受体的药物时，这些荧光减弱并在空间上更为局限，表明乙酰胆碱通过这些受体既有助于增加血清素释放，又有助于将其扩散到更广区域。引人注目的是，在腹侧纹状体（一处血清素连接更密集的邻近区域）进行相同实验时并未观察到这种烟碱受体相关的贡献，说明这种串话具有区域特异性。

用定向光触发血清素释放

为了确定仅来自胆碱能中间神经元的乙酰胆碱是否足以驱动血清素释放，作者采用了光遗传学方法。他们改造这些中间神经元使其对短促的蓝光或黄光闪光作出反应，并在继续监测血清素传感器的同时同步激活它们。1毫秒的光脉冲就足以在背侧纹状体诱发强烈的血清素信号，其时间特征与电刺激所诱发且对烟碱受体敏感的成分相似。阻断烟碱型受体几乎完全消除了该信号，即便在切片中其他化学输入和受体被药理学沉默的情况下亦如此。这种精确刺激与受体阻断的组合表明，乙酰胆碱直接作用于沿血清素纤维分布的烟碱型受体以触发局部血清素释放，而不是通过其他细胞类型或多巴胺轴突的间接途径实现。

当系统过度活跃时

研究团队接着探究在乙酰胆碱信号异常增强的疾病相关状态下会发生什么。研究者使用了Sapap3基因敲除小鼠，这是一种广泛使用的模型，表现出过度理毛和其他类似OCD的行为，且先前已显示其胆碱能中间神经元更为活跃、乙酰胆碱释放增加。在这些小鼠中，对背侧纹状体进行电刺激产生的血清素传感器信号比正常动物更大。重要的是，当烟碱受体被阻断时，该差异消失，这意味着只有依赖乙酰胆碱的那部分血清素释放被放大。多巴胺也呈现类似模式。换言之，在这种高胆碱能状态下，胆碱能中间神经元不成比例地放大单胺释放中受烟碱调控的成分，有效地让乙酰胆碱“劫持”血清素纤维，成为血清素输出的主要途径之一。

对脑部疾病的更广泛意义

这些发现揭示了在背侧纹状体内乙酰胆碱与血清素之间一条精细调控且具有区域限制的对话。在健康大脑中，胆碱能中间神经元的同步爆发——例如由突发的、有行为意义的事件驱动的爆发——可能短暂地扩大并增强血清素信号，从而影响行动如何被学习或抑制。在如Sapap3敲除小鼠以及可能在OCD或帕金森病等病症中出现的病理状态下，乙酰胆碱持续升高时，这一机制可能被放大，促成异常的血清素和多巴胺信号模式。理解这一隐蔽的联系为我们提供了新的思路，去考察多种神经调节物质在正常行为与疾病中如何相互作用，并可能最终指向更精确地针对其联合动力学而非单独处理每种化学物质的治疗策略。

引用: Matityahu, L., Hobel, Z.B., Berkowitz, N. et al. Synchronous activation of striatal cholinergic interneurons induces local serotonin release. Nat Commun 17, 2278 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70359-6

关键词: 纹状体血清素, 胆碱能中间神经元, 烟碱型乙酰胆碱受体, 强迫症, 基底神经节