片段组学液体活检可实现乳腺癌早期检测、分子分型与淋巴结评估

为什么乳腺癌的血液检测很重要

乳腺癌很常见，但现有筛查工具——如乳房X线摄影和超声——尤其在乳腺致密的女性中，可能会漏掉早期肿瘤。本研究探索了一种不同的方法：读取血液中循环的微小DNA片段，以检测癌症、判定其类型并估算是否已扩散到邻近淋巴结。如果这种检测能做到可靠且负担得起，它可以作为影像学的补充，使包括远离大医院的女性在内的更多人获得高质量筛查。

观察血液中的DNA尘埃

当细胞死亡时，会向血流释放破碎的DNA片段。大多数来自健康细胞，但癌细胞也会释放带有特征性模式的片段。研究人员开发了一种名为TuFEst的方法，不是去寻找特定基因突变，而是检查“片段组学”：DNA片段的长度、片段末端的短序列模式以及它们在基因组上的分布位置。因为这些模式反映了细胞内部DNA的包装与调控方式，癌细胞会留下可通过对少量血液样本进行低深度全基因组测序识别的碎片指纹。

在医院中的大规模真实世界测试

研究团队在中国开展了一项多中心研究，纳入503名乳腺癌女性——大多数为非常早期——以及289名良性乳腺疾病女性。每人约一毫升血浆中提取的无细胞DNA以超低覆盖测序，并将数十种片段特征输入若干机器学习模型。最终，以混合多个算法优势的堆叠集成模型表现最佳，并被命名为TuFEst。在主要数据集中它正确识别了95%的癌症，同时误将约22%的非癌病例判为阳性；在独立的医院队列中其表现仍然稳健。

发现影像学漏检的癌症与肿瘤类型

为测试血液信号能否捕捉到影像学漏诊的癌症，研究者检查了26名在超声和X线均被标注为“可能良性”但随后病灶增大并被确诊为浸润性癌的女性。使用当时采集的血样，TuFEst正确识别了这26例中的25例癌症。团队随后将该框架扩展为两个相关工具。其一TuFEst‑MS，利用相同的片段组信息将肿瘤分为常见分子亚型，如激素受体阳性、HER2阳性和三阴性等。该模型在训练组和验证组中均达到约90%的准确率，并且在大多数晚期患者的转移病灶中匹配了分型，包括一些转移灶与原发肿瘤分型不同的病例。

关于癌症扩散与行为的线索

第三个模型TuFEst‑LN旨在判断癌症是否已扩散到腋下淋巴结——这是选择手术和药物治疗的重要因素。在那些通过手术已知淋巴结状态的女性中，基于血液的工具能较好地区分淋巴结阳性与阴性病例，且关键是具有非常高的阴性预测值：在主要验证组中超过90%，在影像与病理存在分歧的难治病例中达到97.6%。TuFEst的高“癌症评分”也与更具侵袭性的肿瘤生物学一致。通过对79例配对肿瘤样本的RNA分析，作者显示高评分癌症在快速增殖、炎性信号和免疫活跃的微环境方面富集，这些模式常见于HER2阳性和三阴性乳腺癌。

这对患者可能意味着什么

对于非专业读者，要点是：将来一次简单的抽血可能同时实现三件事——早期检测乳腺癌、提示其生物学亚型并推测是否已达淋巴结——在许多情况下可无需额外影像或侵入性活检。该检测仍需在更广泛的筛查环境中进行前瞻性试验，目前尚不能替代乳房X线摄影或超声。但这项工作表明，血液中DNA片段的“尘埃”携带着出人意料的丰富信息，对这些模式进行智能分析或能支持更及时、侵入性更低且更个体化的乳腺癌护理。

引用: Zhu, Y., Zheng, S., Shao, Y. et al. Fragmentomic liquid biopsy enables early breast cancer detection, molecular subtyping and lymph node assessment. Nat Commun 17, 2276 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70204-w

关键词: 乳腺癌, 液体活检, 无细胞DNA, 早期检测, 机器学习