内皮细胞C型利钠肽/鸟苷酸环化酶‑B信号通路可预防肺动脉高压

这对肺和心意味着什么

肺动脉高压是一种罕见但致命的疾病，心脏向肺输送血液的血管变得异常收窄和增厚。这种负荷会导致右心衰竭，最终可能致死。现有药物主要起到舒张血管的作用，但对血管壁的根本损伤作用有限。支撑本文的研究揭示了一种由肺血管内皮细胞产生的天然保护性信号，并展示了增强该信号如何既能预防又能治疗该病。

来自血管内皮的保护性信息

血管内层由内皮细胞构成，这些细胞不断与周围的平滑肌层对话，以维持血管的开放和健康。作者关注一种小型激素，即内皮细胞在肺中释放的C型利钠肽（CNP）。CNP在局部作用于同一细胞上的受体蛋白——鸟苷酸环化酶‑B（GC‑B），触发一种化学信使，帮助血管舒张并抵抗损伤。通过检验暴露于两种不同肺高压诱因（有毒化学物质和低氧空气）的小鼠，研究者发现发病的肺相比健康肺具有明显降低的CNP及其受体水平。

关闭该信号会使动物病情恶化

为检验CNP信号的丧失是否真正在驱动疾病，研究团队设计了仅在内皮细胞中去除CNP本身或其受体GC‑B的小鼠。当这些小鼠暴露于相同的致病诱因时，其肺动脉收窄更严重、右心压力升高更多且心肌增厚程度超过正常小鼠。相比之下，仅在周围平滑肌细胞中删除该受体并未使病情加重。这指明了CNP作用于内皮细胞自身而非直接作用于肌层的关键角色。

该信号如何让血管壁保持平稳

进一步观察发现，内皮细胞中的CNP–GC‑B通路对若干有害反应起到刹车作用。缺失该通路时，这些细胞产生更多的内皮素‑1（一种强烈的血管收缩分子）以及更高水平的炎性介质，如白细胞介素‑6、CCL2和TGF‑β1。在细胞培养实验中，仅当GC‑B受体存在时，恢复CNP才能抑制这些信号。CNP还帮助平衡细胞内两条相互竞争的生长控制系统——SMAD2/3与SMAD1/5/9，它们共同决定血管壁是保持稳定还是变得增厚。当CNP信号完整时，与健康、不增生的动脉相关的基因保持活跃；当信号缺失时，平衡偏向过度生长与瘢痕形成。

从细胞对话到血管重塑

研究团队接着探讨了这一内皮信号如何影响邻近的、真正使血管壁增厚的平滑肌细胞。他们证明，来自健康、对CNP有反应的内皮细胞释放的化学信号能在体外减缓平滑肌细胞的增殖和迁移。当内皮细胞失去CNP受体时，这些信号反而促使平滑肌细胞增生和迁移，模拟了疾病中观察到的血管壁重塑。在小鼠肺内，缺乏内皮CNP信号的动脉包含更多分裂的平滑肌细胞和更少死亡的细胞，证实该通路通常抑制了阻塞血流的过度增生。

在严重模型中测试类药物CNP

基于这些发现，作者测试了一种半衰期更长的CNP形式，称为CNP‑53，通过微型泵持续输注给啮齿动物。在小鼠中，于暴露于致病诱因期间给予CNP‑53可以防止肺血压升高和动脉壁增厚——但仅在内皮细胞仍携带GC‑B受体时有效。在患有更为严重、类似人类肺动脉高压的鼠类模型中，于疾病建立后启动CNP‑53治疗能够降低肺压并改善心脏指标。将其与两种现有药物联合使用——一种阻断内皮素、另一种针对相关生长通路——CNP‑53在不降低正常血压的情况下提供了额外益处。

这对未来治疗的意义

总体而言，该研究揭示了肺血管内皮产生的一种天然激素，作为对抗肺动脉高压的守护因子。当CNP–GC‑B信号被削弱时，炎症、血管收缩因子和生长通路失控，导致动脉壁增厚并使心脏负担加重。用基于CNP的药物恢复或增强该信号，尤其是那些设计为在体内持续时间更长的变体，可能为针对疾病进程本身而不仅仅是舒张血管开辟新的治疗途径。尽管将这些发现转化为人类疗法仍需更多工作，但结果表明，帮助血管内皮恢复正常“对话”可能是保护患有这种毁灭性肺心疾病患者的关键。

引用: Yanagisawa, H., Kuwahara, K., Nakagawa, Y. et al. Endothelial C-type natriuretic peptide/guanylyl cyclase-B signaling prevents pulmonary arterial hypertension. Nat Commun 17, 2331 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70139-2

关键词: 肺动脉高压, 内皮信号, C型利钠肽, 血管重塑, 肺循环