不同疾病阶段嗅裂活检分析阿尔茨海默病的病理生物学

为什么鼻子可能藏有记忆丧失的线索

许多人在出现记忆问题之前很久就注意到嗅觉下降，医生长期以来也怀疑这与阿尔茨海默病有关。这项研究提出了一个简单却强有力的问题：如果鼻子中与嗅觉相关的组织既容易取样又与大脑紧密相连，是否可以在痴呆出现前多年，为阿尔茨海默病的生物学提供一个早期、在世的观测窗口？

鼻腔内的一次温和刷取

研究者将注意力集中在鼻腔高处的一小块区域——嗅觉上皮，该处含有检测气味的神经元。研究人员在门诊随访时，借助鼻内镜引导一根细而柔韧的刷子，在清醒的志愿者鼻腔内轻轻刷取该区域，从每人处收集到数千个活细胞。他们招募了三类受试者：认知正常且脑脊液正常的人；脑脊液显示早期阿尔茨海默病迹象但认知仍正常的人（“临床前”阶段）；以及既有异常脑脊液又存在记忆或思维障碍的人（临床阿尔茨海默病）。

逐细胞读取活动状态

从这些微小的刷取样本中，团队进行了单细胞RNA测序，这项技术可以读取单个细胞中哪些基因被激活。这样他们不仅记录了嗅觉神经元本身，也记录了在组织中巡逻的局部免疫细胞，如T细胞和髓系细胞（包括类小胶质细胞和巨噬细胞）。总体上他们分析了超过22万个细胞。通过比较三组之间的基因活动模式，研究者寻找那些在早期就出现并随着疾病进展而增强的变化，重点关注神经细胞和免疫细胞中的炎症与压力信号。

免疫细胞发出早期警报

最清晰的信号之一来自T细胞，T细胞是机体免疫系统的关键组成部分。先前对脑脊液的研究曾在阿尔茨海默病患者中发现异常活跃的CD8记忆T细胞。本研究发现在鼻腔嗅觉组织中的类似T细胞在临床前组就已经异常激活，发生在症状出现之前。同一组织中的髓系细胞也表现出初期的炎症程序，且在临床阿尔茨海默病中更为明显，包括与大脑免疫风险因素相关基因的活性增加。这些免疫学变化表明，嗅觉黏膜反映了大脑相关的炎症，甚至可能在某种程度上推动了这种炎症过程。

受压的嗅觉神经元与免疫间的相互对话

嗅觉神经元本身显示出指向损伤和与邻近免疫细胞间沟通改变的基因改变。一些可能促进氧化应激和炎性信号的基因表达上调，而通常有助于处理类脂分子并可能对抗淀粉样蛋白堆积的基因表达下调。当研究团队建模神经元与免疫细胞之间可能的信号传递时，发现炎性分子相关的预测通路在临床前和临床阶段都更强。该模式描绘出一种持续的双向对话：免疫细胞变得更为活跃，神经元则呈现出可能使其更易受损的压力特征。

早期疾病的鼻腔快照

为了将这些复杂模式转化为可用指标，科学家们将来自免疫和神经细胞中最有信息量的基因组合成每次活检的单一“模块评分”。这一复合评分能较好地区分出临床前或临床阿尔茨海默病患者与健康对照，并且与脑脊液中与淀粉样蛋白相关改变的程度相关联。由于该检测使用易获得的组织且可随时间重复进行，它为在比直接取脑组织更早、更可能可治疗的阶段监测疾病生物学提供了有前景的手段。

这对患者可能意味着什么

研究表明，一次快速的鼻腔刷取活检可以捕捉到与阿尔茨海默病大脑深处发生的炎症和神经元应激信号相同类型的变化——而且这些信号在记忆问题出现之前就可检测到。尽管仍需更大规模、长期的研究来确认并改进这一方法，但这项工作为将鼻腔嗅觉组织作为早期预警系统和研究平台打开了一扇门。未来，此类活检可能有助于识别高风险个体、指导预防性治疗的选择，并揭示新的靶点，以在造成持久损伤之前平息有害的神经-免疫活动。

引用: D’Anniballe, V.M., Kim, S., Finlay, J.B. et al. Olfactory cleft biopsy analysis of Alzheimer’s disease pathobiology across disease stages. Nat Commun 17, 2245 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70099-7

关键词: 阿尔茨海默病, 嗅觉, 嗅觉上皮, 神经炎症, 早期检测