前瞻性多中心研究：比较循环肿瘤DNA与肿瘤组织指导转移性尿路上皮癌的FGFR靶向治疗

这项研究为何重要

对于罹患晚期膀胱癌的人来说，时间极为宝贵。新的强效药物可以针对癌细胞的特定弱点，但目前这些弱点通常通过手术或活检取出的肿瘤组织样本来检测。这些样本往往陈旧、体积小或难以获取，而且可能无法完整代表体内所有肿瘤。该研究探讨了一种简单的血液检测——读取血流中游离的肿瘤DNA片段——是否能够可靠地指导关键靶向药物的使用，从而可能使治疗更快捷、创伤更小且更准确。

读取癌症“指纹”的新方法

该研究聚焦于一类称为FGFR的细胞开关，当其发生改变时，可驱动膀胱癌生长。一种名为erdafitinib的药物能够抑制携带特定FGFR改变的肿瘤，但只有在正确识别这些改变时患者才能获益。传统上，医生依赖肿瘤组织检测，但这可能因组织不足、样本陈旧或肿瘤不同部位携带不同突变而失败。研究者提出，循环于血液中的肿瘤DNA片段（称为循环肿瘤DNA或ctDNA）是否可以作为患者癌症的实时、全身快照，揭示组织检测可能漏检的FGFR改变。

血液检测与组织检测的直接比较

在一项覆盖加拿大12个中心的研究中，研究团队纳入了208名被考虑使用erdafitinib的转移性尿路上皮癌患者——这是一种晚期膀胱及泌尿道癌症形式。每位参与者都对先前采集的肿瘤组织进行了标准临床FGFR检测，同时提供血样以使用定制DNA测序面板进行ctDNA分析。通过比较同一患者来自两种来源的结果，研究者能够直接评估血液检测与组织检测的一致性，以及血液检测是否提供了新的、可付诸临床的额外信息。

高度一致性与隐匿靶点的发现

在125名血液中含足量肿瘤DNA可供评估且也有可用组织结果的患者中，两种方法在90%的病例中FGFR状态一致。血液检测检测到组织中观察到的FGFR改变的84%，而组织检测检测到血液中发现的FGFR改变的79%。关键是，ctDNA检测在7名被组织检测标注为正常的患者中发现了FGFR改变。其中一名仅基于血液检测结果接受治疗的患者，从erdafitinib获益显著——在疗法上持续了近三年。研究还显示，对于首个样本肿瘤DNA不足的患者，重复抽血可以澄清结果，并且可随时间追踪FGFR状态随疾病进展或转移的变化。

观察癌症如何改变并产生耐药

对21名最终接受erdafitinib治疗的患者，研究者随访了结局，并在许多患者药物失效时采集了额外血样。患者平均在约七个半月后出现疾病进展，这与早期试验相当或更好。在大多数出现进展的样本中，原有的FGFR改变仍在ctDNA中可见，确认癌症仍依赖相同的通路。在部分患者中，出现了已知会干扰药物结合的新FGFR突变——这是分子层面的“逃逸通道”，使癌细胞在治疗下仍能生长。个别患者甚至出现了多种不同的耐药突变同时出现，并伴随新的FGFR融合，说明肿瘤在药物压力下适应的途径多样。

这将如何改变临床实践

作者提出了一种实用的检测策略，以血液检测为起点：如果检测到ctDNA，通常可快速识别FGFR改变，甚至发现组织检测遗漏的靶点；若血样中肿瘤DNA不足，则在可能的情况下再转向组织检测。基于其数据的建模表明，这种“先ctDNA、再回溯组织”的方法，与单独使用组织检测相比，可能略微提高FGFR检测的总体敏感性，同时还可使部分患者免于重复侵入性活检和延误。尽管并非所有患者都会向血液中释放足够的DNA以使该方法有效，且仍需更大规模的治疗研究，但结论明确：基于血液的FGFR检测可靠、可补充组织分析，并有望使晚期膀胱癌患者的精准治疗更易获得且更及时。

引用: Müller, D.C., Murtha, A.J., Bacon, J.V.W. et al. Prospective multicenter study of ctDNA versus tumor tissue guiding FGFR-targeted therapy in metastatic urothelial cancer. Nat Commun 17, 3263 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69927-7

关键词: 转移性尿路上皮癌, 循环肿瘤DNA, FGFR靶向治疗, 液体活检, 精准肿瘤学