体内TRIM13工程提升CAR‑M的抗炎能力用于肝纤维化治疗

重编程肝脏的清道夫

肝纤维化是一种可导致肝硬化和肝功能衰竭的瘢痕化过程，影响数百万人的健康，目前有效治疗手段有限。本研究探索了一种利用并重编程肝脏自身免疫细胞的方法，使它们不仅能去除产生瘢痕的细胞，还能抑制有害炎症，从而可能为慢性肝病提供一种更安全、更有力的治疗策略。

为何肝脏瘢痕难以逆转

当肝脏反复受损——由病毒、酒精或代谢性疾病引起——它通过沉积瘢痕组织来尝试修复。称为肝星状细胞的专门细胞会转变为“活化”状态并大量分泌坚韧的纤维，类似于建筑工人浇筑混凝土。随着时间推移，这种被称为纤维化的瘢痕会扭曲器官并损害其功能。巨噬细胞在这一过程中处于核心位置。在受损的肝脏中，它们可表现为双刃剑：一种状态下推动炎症并激活星状细胞，另一种更有修复性的状态则有助于分解瘢痕并恢复平衡。

将有害信号转化为有益反应

研究人员聚焦于受损肝脏中的一类关键危险信号：从受损细胞泄漏出的线粒体DNA。巨噬细胞通过称为cGAS‑STING的通路感知这些DNA，该通路会将其推向促炎、促纤维化的状态。蛋白TRIM13通常通过标记STING以促进其降解来抑制STING活性。团队推测，在肝脏巨噬细胞内增强TRIM13可以将其翻回更具镇静和组织修复的模式。与此同时，他们希望这些细胞能直接寻找并清除形成瘢痕的星状细胞。为此，他们借用了肿瘤治疗中的嵌合抗原受体（CAR）概念：一种合成受体，使免疫细胞能够识别选定靶标——在本研究中是富集于活化星状细胞表面的FAP蛋白。

靶向病灶的智能纳米颗粒

团队没有在体外改造巨噬细胞，而是构建了“凋亡激发”脂质纳米颗粒——携带信使RNA（mRNA）这类遗传指令的微小脂质球体。这些颗粒被包裹有一种伪装的磷脂酰丝氨酸形式，磷脂酰丝氨酸是凋亡细胞展示的天然“吃我”信号，可吸引巨噬细胞。在纤维化肝组织的高氧化环境中，这层伪装被去除，信号得以显现，促使附近巨噬细胞吞噬纳米颗粒。进入细胞后，mRNA释放并被翻译，导致同时产生TRIM13和抗‑FAP的CAR。在细胞培养中，这一方法成功地将巨噬细胞推向抗炎状态，同时赋予它们对FAP阳性瘢痕形成细胞的强烈、选择性吞噬能力，而不干扰它们清除其他碎屑的正常功能。

从病变肝到小鼠的再生肝

随后团队在由毒性化学物质或缺乏营养的高脂饮食诱导的小鼠肝纤维化模型中测试了该策略。系统注射的纳米颗粒高效到达肝脏，尤其在纤维化动物中，主要被巨噬细胞摄取。在那里，工程化细胞显示出STING通路活性下降和炎性分子产生减少，同时对活化星状细胞的杀伤能力增强。组织分析显示胶原和其他瘢痕标志物显著下降，细胞外基质结构更为细致和接近正常，肝功能的血液学指标得到改善。治疗组小鼠的肝脏显示出更多增殖细胞并恢复了更健康的组织结构，暗示是真正的器官修复，而不仅仅是短暂的炎症抑制。

动员更广泛的免疫系统

除了直接清除瘢痕外，工程化巨噬细胞还重塑了更广泛的免疫格局。它们从一种促损伤、攻击性的表型转向更具解决性和修复性的表型，并降低了血液中的炎性信号。同时，通过吞噬瘢痕形成细胞，它们似乎也在教育适应性免疫系统，招募中性粒细胞、树突状细胞和T细胞，促成针对纤维化组织的协同反应。对肝脏免疫细胞进行的单细胞RNA测序证实，基因表达程序从促炎方向转变，吞噬和清除有害细胞与碎屑的能力增强。

这对患者意味着什么

对非专业读者而言，本研究的要点是：这项工作指出了一种“再教育”肝脏自身清道夫细胞的方法，使它们既能拆解瘢痕组织，又能关闭维持损伤的慢性报警信号。通过使用封装在智能纳米颗粒中的短暂mRNA指令，该疗法避免了对细胞的永久性改变，并将作用局限于病变区域，可能降低副作用。尽管在人体试验前仍需大量进一步测试，但这一策略为通过将身体自身免疫系统从纤维化的驱动者转变为修复的主动伙伴，治疗肝纤维化——乃至其他纤维化疾病——勾勒出了一条有前景的蓝图。

引用: Gao, J., Yang, Z., Song, Y. et al. TRIM13 in situ engineering boosts anti-inflammatory capacity of CAR-Ms for liver fibrosis therapy. Nat Commun 17, 2077 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69858-3

关键词: 肝纤维化, 巨噬细胞疗法, 纳米颗粒mRNA递送, 嵌合抗原受体, TRIM13 STING通路