肿瘤细胞“村落”定义了肿瘤与肿瘤微环境在肝癌中的相互依赖

为什么肿瘤内微小“村落”很重要

癌症常被描述为失控细胞的肿块，但这项关于肝癌的研究展示了一个更有组织的图景。在肿瘤内部，细胞排列成微小的“村落”，与邻近的支持细胞、血管和免疫细胞协同工作。理解这些微型群落如何形成与运作，可能揭示为什么有些肿瘤更具侵袭性，并指向打破它们的新方法。

在原位按细胞观察肿瘤

大多数现代癌症研究将细胞从肿瘤中取出，在试管中读取其基因活动，这会丢失每个细胞所在位置及其邻居信息。在这项工作中，研究者在来自七名原发性肝癌患者的样本中结合了两种强有力的方法。他们使用高分辨率成像平台直接在肿瘤组织切片中测量RNA分子，原位绘制了超过230万细胞，并将其与来自相同肿瘤的单细胞RNA测序配对。这使他们不仅能够看到每个细胞在做什么，还能知道它在肿瘤内的所在位置以及周围是什么类型的细胞。

发现不同的癌细胞“个性”

通过分析基因活动模式，研究团队鉴定出十多种不同的恶性肝癌细胞“状态”。有些专注于快速分裂，另一些则侧重于修复应激、应对免疫攻击、移动并侵入邻近组织，或模仿正常肝细胞或胆管细胞。这些状态与在其他癌种中观察到的模式高度相符，表明不同肿瘤之间存在共同主题，但带有肝脏特异性的特点。同一样本中的正常非癌上皮细胞显示的状态范围要窄得多，突出了肿瘤细胞异常多样化的程度。

邻里环境塑造癌细胞的去向

研究人员接着询问局部邻里环境如何影响这些癌细胞状态。对于每个恶性细胞，他们记录了大约一根头发宽度范围内的所有相邻细胞，并将相似的邻里分组为他们所称的空间动力学网络（Spatial Dynamics Networks）。有些邻里密布血管，有些以肿瘤细胞为主，而另一些则富含免疫细胞或成纤维细胞（构建结缔组织的细胞）。处于特定状态的癌细胞并非随机出现。例如，与侵袭相关的形态转变细胞倾向于位于密集血管网络附近，而高度分裂的细胞则聚集在以肿瘤细胞为主、非肿瘤细胞稀少的区域。这种非随机分布表明微环境与癌细胞行为紧密相连。

将肿瘤“村落”视为协作的生态系统

为了超越单细胞层面，团队使用了一类将每个肿瘤视为连接细胞图的深度学习模型。该模型既学习每个恶性细胞的内部状态，也学习其所处邻里的类型。对这些学习到的表征进行聚类后，发现了八种重复出现的肿瘤“村落”。每种村落将特定的癌细胞状态与典型的周围环境混合在一起——例如，有些村落将富含血管的区域与侵袭性细胞结合，而另一些则类似于快速分裂肿瘤细胞的“生发中心”。当科学家在数百名额外肝癌患者的其他数据集中进行检验时，他们发现那些肿瘤以某些村落（标为3–8）为主的患者，其存活率往往比富含村落1和2的患者差，这表明村落组成能反映肿瘤生态系统的危险程度。

癌细胞与邻居之间的分子“交易”

在每个村落内，研究者搜索成对的基因——一方在肿瘤细胞中活跃，另一方在邻近的非肿瘤细胞中活跃——其表达在空间上呈共涨共落。这些“共依赖”的基因对在不同村落间有所不同，且随着细胞间距离增加而减弱，指向高度局部化的分子关系。一个显著例子是肿瘤细胞产生的蛋白SPINK1与产胶原的基质相关成纤维细胞（matrix cancer‑associated fibroblasts）之间的关联。SPINK1阳性的肿瘤细胞经常出现在这些成纤维细胞旁边，且它们之间可能通过已知受体EGFR的信号传递与转移特征相关。当研究者在模型中模拟“打乱”肿瘤细胞周围邻居时，正确识别村落的能力下降，尤其是在富含SPINK1相关相互作用的村落中，这暗示这些分子交易有助于维持村落结构。

这对患者意味着什么

对非专业读者来说，关键讯息是肝肿瘤并非随机堆积的细胞。它们自组织成小型社区——村落——在这些社区中，癌细胞与周围的支持细胞相互依赖以促进生长、扩散并抵抗治疗。有些村落类型与更好的生存相关，另一些则与更差的预后相关，每种村落都有其特定的分子依赖性。未来的治疗可能不仅仅针对单个癌细胞，而是通过破坏或切断肿瘤细胞与邻居之间的关系来瓦解或“饥饿”特定村落，从而让整个肿瘤变得不那么稳健。

引用: Liu, M., Hernandez, M.O., Castven, D. et al. Tumor cell villages define the co-dependency of tumor and microenvironment in liver cancer. Nat Commun 17, 1986 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69797-z

关键词: 肝癌, 肿瘤微环境, 空间转录组学, 肿瘤内异质性, 癌细胞状态