循环肿瘤反应性T细胞的表型可预测非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂的反应

为什么基于血液的癌症线索很重要

大多数人知道免疫系统有时可以识别并攻击癌细胞。更不明显的是，关于患者是否会从现代免疫疗法中获益的重要线索可能就藏在一次简单的抽血中。本研究聚焦于非小细胞肺癌患者血液中一类罕见的免疫细胞，显示它们的“外观”和行为能够预测免疫检查点药物的疗效。

血液中的特殊猎手细胞

癌症携带标识其异常性的分子旗帜。某些白细胞，即T细胞，可以识别这些旗帜并杀死癌细胞。但并非所有肿瘤内的T细胞都能识别癌细胞；许多只是对既往感染的旁观者。研究人员着手在循环系统中寻找并表征那些真正的肿瘤猎手T细胞，而不是已经驻留在肿瘤中的细胞。这类循环肿瘤反应性T细胞极为稀有——往往不到千分之一——因此团队在九名早期非小细胞肺癌患者中使用高分辨率的单细胞基因与蛋白质谱分析来识别它们。

癌症作战T细胞的指纹

为把血液中的T细胞与肿瘤内的细胞联系起来，科学家们利用每个T细胞独特的受体序列作为一种条形码。如果血液T细胞与肿瘤浸润细胞共享相同受体且该肿瘤细胞具有已知的肿瘤反应基因模式，则将该血液细胞标记为肿瘤反应性。这些循环细胞表现出独特的表面指纹：它们倾向于携带称为CD49a、CD49b和HLA-DR的蛋白，并缺乏与初始细胞相关的CD45RA蛋白。总体上，这一组合——高表达CD49a或CD49b、高表达HLA-DR且低表达CD45RA——标识出一种此前未被认识的活化、趋向组织的记忆T细胞亚群，准备进入肿瘤。团队还推导出一套140基因的特征签名，比先前为其他癌种开发的方法更能准确地区分这些罕见的猎手细胞与其他血液T细胞。

从早期侦察者到疲惫的战士

通过重建从血液到肿瘤的可能发育路径，研究人员发现循环肿瘤反应性T细胞更像是祖细胞——早期阶段的细胞——其与长期存活相关的基因表达较高，而与耗竭相关的基因表达低于已存在肿瘤内的同类细胞。一旦进入肿瘤，这些细胞逐渐表现出更多疲惫和组织驻留的特征。有趣的是，即便在血液中，它们也已展现出适应组织生活的特征，表明它们已准备好定向到炎症或癌变部位，而非在体内广泛游走。

这些细胞随治疗如何变化

团队接着探讨患者接受阻断PD-1通路的免疫检查点抑制剂时，这些血源性癌症猎手如何表现。他们分析了另一组肺癌患者在开始联合PD-1阻断和化疗前后血液中的T细胞。治疗前，响应者与无响应者在循环肿瘤反应性细胞的数量上相似，但其质量不同。在无响应者中，这些细胞更常高表达CD38——一种与代谢应激和对PD-1疗法抵抗相关的分子。首剂治疗后，响应者的肿瘤反应性细胞转向一种干性样效应记忆状态——结合了杀伤能力与持久性的细胞——而在无响应者中，这些细胞仍保持更高度活化的状态。

动物实验与真实世界验证

为验证这些标志是否确实标识癌特异性细胞，科学家在小鼠黑色素瘤模型中使用了工程化表达可被分子“四聚体”探针追踪的人为靶点。在这些小鼠中，识别该人为靶点的血液T细胞在携带与人类患者相同表面标记三联的细胞中显著富集。PD-L1阻断后，这些小鼠的肿瘤反应性细胞失去了一些活化标志同时仍保持功能性参与，反映了在人类响应者中观察到的变化。最后，在一个70例接受检查点治疗的更大患者群中，两项血液测定尤为显著：起始时CD38高表达的肿瘤反应性细胞更少且在首剂后表面活化标志定义的这一细胞群体减少的患者，其无进展生存期明显更长。

这对患者意味着什么

通俗地说，这项工作表明血液中一小群“精英”癌症猎手T细胞携带着关于个体对免疫疗法反应的重要线索。决定性的不在于这些细胞的绝对数量，而在于它们是否代谢健康并能在检查点药物解除抑制后转变为长期存在的、干性样状态。未来通过进一步优化，基于表面标志和活化状态的简单血液检测有望帮助医生预测谁最可能从免疫检查点抑制剂中获益，并指导直接从血液中开发新的T细胞疗法。

引用: Ito, K., Iida, K., Hirano, T. et al. Phenotype of circulating tumor-reactive T cells predicts immune checkpoint inhibitor response in non-small cell lung cancer. Nat Commun 17, 2856 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69680-x

关键词: 肿瘤反应性T细胞, 免疫检查点疗法, 非小细胞肺癌, 血液生物标志物, T细胞耗竭