针对Dickkopf-1–A2复合体的工程化T细胞可用于治疗HLA-A2+实体与血液肿瘤

为难治性癌症带来新希望

许多强效的新型免疫疗法在血液肿瘤中效果显著，但在胰腺癌、肺癌和乳腺癌等实体瘤面前屡遇阻碍。本研究介绍了一种经特殊工程改造的T细胞，它能识别出现在多种癌症上的一种分子“旗标，而在正常组织中很少见”，这有望为携带一种常见免疫表型的患者提供一种既能安全靶向血液肿瘤又能靶向实体肿瘤的治疗策略。

许多肿瘤共同呈现的信号

研究人员首先探寻是否存在一种跨多种癌症但在健康器官中罕见的共同分子特征。他们将注意力集中在一种名为Dickkopf-1（DKK1）的蛋白上，该蛋白参与调控细胞生长通路，并在多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌以及侵袭性三阴性乳腺癌中高表达。通过挖掘大型公共基因数据库并检查肿瘤样本，研究显示DKK1在许多肿瘤中的丰度远高于相应正常组织，且肿瘤中DKK1表达较高的患者往往具有更差的生存率。

将肿瘤“旗标”变为精确靶点

由于DKK1通常存在于细胞外，它并不是T细胞容易识别的直接靶标，因为T细胞识别的是由HLA分子呈递在细胞表面的短肽片段。早期工作鉴定出一段由非常常见的HLA类型HLA-A2呈递的DKK1短肽。团队此前已开发出一种名为C2的抗体，它能在DKK1肽被HLA-A2呈递于肿瘤细胞表面时识别该复合体，而在大多数健康细胞上不发生识别。在本研究中，他们利用该抗体的识别部分构建了嵌合抗原受体（CAR），并将其与T细胞内部的信号元件融合，从而将普通T细胞重编程，使其能识别被称为DKK1-A2复合体的DKK1–HLA-A2组合。

寻找并摧毁肿瘤的工程化T细胞

科学家接着在体外对一系列人类癌细胞系测试了这些DKK1-A2 CAR-T细胞，涵盖多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌和三阴性乳腺癌细胞。只要肿瘤细胞同时呈现DKK1和HLA-A2，工程化T细胞就会大量增殖，释放强效免疫分子，并高效杀伤癌细胞。当从肿瘤细胞中去除DKK1，或当细胞缺失HLA-A2时，CAR-T细胞不再攻击，证明其活性对预期靶点具有高度特异性。

在活体模型中证明效果

为评估该方法能否缩小已确立的肿瘤，团队使用了若干携带人源肿瘤的鼠模型。DKK1-A2 CAR-T细胞能控制或消除生长于骨髓中的多发性骨髓瘤、移植到胰腺的胰腺肿瘤、经血液播散的肺癌以及侵袭性乳腺癌，而作为对照的常规模拟CD19靶向CAR-T细胞效果甚微。该疗法在由真实患者胰腺癌移植至小鼠的肿瘤上也有效，更接近模拟人类疾病。为临床应用开发的人源化CAR版本显示出更佳的长期控制力，部分原因是这些T细胞获得了记忆样状态，从而能够持久存在并在肿瘤复发时再次响应。

对健康血液和器官的安全性检查

任何靶向疗法都必须尽量不损伤健康组织。作者因此对数十种正常人类组织进行了染色检测，发现除扁桃体外，DKK1-A2复合体基本不存在。在体外实验中，DKK1-A2 CAR-T细胞未对来自健康HLA-A2阳性供者的血细胞或骨髓细胞造成损害，而对照的CD19 CAR-T细胞则如预期摧毁了正常B细胞。在被工程为表达人体DKK1和HLA-A2的小鼠模型中，新型CAR-T细胞未导致关键血细胞群或血小板耗竭，且比某些现有CAR设计引发的危险细胞因子释放反应更轻，支持其较为良好的安全性特征。

这对患者可能意味着什么

综合来看，研究结果表明DKK1-A2复合体是一个有前景的“靶心”，它出现在许多难治性癌症上但在正常组织中大多不表达。携带DKK1-A2 CAR的T细胞能够在临床前模型中识别并消灭多种肿瘤，同时毒性有限。如果这些结果能在人体中得到验证，这一策略可能为HLA-A2阳性的多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌和某些乳腺癌患者提供一种新的、通用的免疫疗法，将CAR-T治疗的应用从血液肿瘤扩展到实体肿瘤领域。

引用: Zhang, Y., Xiong, W., Qian, J. et al. T cells engineered against Dickkopf-1-A2 complex can be used to treat HLA-A2⁺ solid and hematologic cancers. Nat Commun 17, 2818 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69621-8

关键词: CAR-T细胞疗法, DKK1, 胰腺癌, 多发性骨髓瘤, 实体肿瘤免疫疗法