FOXF2 调控围管细胞—内皮细胞的信号传导，对新生儿高氧肺损伤后的血管稳态至关重要

为什么新生儿肺需要小心保护

对于早产婴儿来说，呼吸可能十分困难。许多婴儿需要额外供氧以维持生命，但这种救命疗法也可能损伤他们脆弱的肺组织和血管，促成一种名为支气管肺发育不良的慢性病。本研究考察了一类少为人知、包裹在肺微小血管周围的支持细胞，并揭示了一个关键的基因开关，帮助这些细胞在氧损伤后保护并修复新生儿肺。

围绕肺血管的隐形助力者

肺中的气囊是氧进入血液的场所，其表面布满致密的毛细血管网。许多毛细血管外包裹着围管细胞，这些支持细胞有助于维持血管稳定、指导新血管生长，并保持紧密屏障以防液体渗入气腔。作者聚焦于名为 FOXF2 的基因——一种在围管细胞内控制其他基因开启或关闭的转录因子。通过分析来自发育中小鼠肺的单细胞 RNA 数据，他们发现围管细胞中的 Foxf2 活性在出生后随围管细胞成熟、血管发育和细胞迁移相关基因一同上升。相比之下，邻近其他细胞类型中该基因活性明显较低，提示其在这些血管支持细胞中具有专门化作用。

当对围管细胞的“刹车”被移除

为检验 FOXF2 的实际功能，研究团队构建了可以在出生后特异性删除 PDGFRβ 阳性围管细胞中 Foxf2 的小鼠。在正常氧条件下，整体肺结构和血氧水平大体正常，但细节显示出不同的景象。围管细胞过度增殖并在毛细血管周围密集堆积，同时成熟且功能良好的围管细胞标志物下降。这些围管细胞更可能处于细胞周期的 DNA 合成期，体外实验也证实，直接阻断培养的围管细胞中的 Foxf2 会促进它们增殖并降低其迁移能力。与此同时，通常有助于血管生长和稳定的基因（如 Angptl4 和 Angpt2）表达下调，而驱动细胞分裂和能量代谢的基因上调。综合来看，这描绘出数量增多但能力下降的围管细胞状态。

氧应激揭示关键弱点

当新生小鼠暴露于高氧水平——一种标准的早产肺损伤模型——时，后果变得更为严重。在小鼠肺以及来自患有支气管肺发育不良婴儿的人类样本中，围管细胞中的 FOXF2 在此类损伤后明显减少。Foxf2 缺失的小鼠在高氧暴露下存活率大幅下降，血氧饱和度降低，气囊变大且变得简单化，表明肺泡发育受损。与此同时，肺泡内的毛细血管覆盖减少，内皮细胞分裂减少，更多的荧光示踪剂从血管渗出到肺组织——这是血管屏障失效的信号。流式细胞术证实，在损伤条件下，内皮细胞数量下降而围管细胞进一步积累并保持高度增殖，突出显示这两类细胞之间正常协作的崩溃。

围管细胞信号如何塑造血管修复

进一步探查分子层面的串话，研究者使用计算工具绘制了围管细胞与内皮细胞之间的信号通路图。在健康肺中，促进血管生长与稳定的通路占主导地位，包括涉及 ANGPTL4 的通路——一种具有促血管生成和调节屏障功能的分泌蛋白。在 Foxf2 缺失的肺中，这些有益信号减弱，而应激和炎症通路增强。从 Foxf2 缺失围管细胞的条件培养基对人肺内皮细胞进行体外试验，可见其支持的管腔形成减少，但加入重组 ANGPTL4 部分挽救了这一缺陷，指向 FOXF2–ANGPTL4 轴作为修复的关键驱动因子。染色质组学分析进一步显示 FOXF2 结合于许多促血管生成基因附近并帮助维持其周围 DNA 区域的开放性。当 FOXF2 丧失时，上千个这些位点的可及性下降，包括 Angptl4 基因座，提示 FOXF2 充当染色质组织者，使其他因子能够维持健康的围管细胞基因程序。

对脆弱新生儿肺的意义

综上所述，这些发现表明 FOXF2 为一位主调控因子，维持新生儿肺围管细胞的成熟，限制其过度生长，并使其能够向邻近内皮细胞发送适宜的信号。当氧损伤导致 FOXF2 水平下降时，围管细胞数量增多但功能受损：它们分泌诸如 ANGPTL4 等滋养性信号减少，毛细血管无法正常再生，血管壁变得渗漏，气囊结构退化。对于照护早产婴儿的家庭和临床医生而言，这项工作强调了围管细胞——以及驱动其功能的 FOXF2 基因网络——作为未来治疗的有希望目标，旨在保护微小血管、改善气体交换并减少早期生命供氧暴露后的长期肺损伤。

引用: Sun, F., Zhao, Y., Do, J. et al. FOXF2 regulates pericyte–endothelial signaling required for vascular homeostasis after neonatal hyperoxic lung injury. Nat Commun 17, 2691 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69525-7

关键词: 支气管肺发育不良, 肺发育, 围管细胞, 血管生成, 新生儿高氧