激光间质热疗联合辅助帕博利珠单抗治疗复发性高级别星形细胞瘤：一期/随机二期B试验

这项脑癌研究为何重要

复发性高级别星形细胞瘤（包括胶质母细胞瘤）是最致命的脑癌之一，现有治疗手段很少能长期控制病情。本研究检验了一种两步策略：先用激光产生的热量破坏肿瘤组织并打开脑部防线，然后给予免疫药物以帮助机体的T细胞清除残留癌细胞。对于面临这一诊断的患者和家庭，这项工作探讨了微创手术是否能将几乎不响应的肿瘤转变为最终对免疫疗法有反应的病变。

对付顽固脑瘤的新途径

本试验的患者均为在标准疗法（通常包括手术、放疗和化疗）后复发的高级别星形细胞瘤患者。研究者关注两种工具。第一种是激光间质热疗（LITT），这是一种经钥孔微创术，利用MRI引导一根细细的探针插入肿瘤并加热以杀死癌细胞，同时尽量保留周围脑组织。第二种工具是帕博利珠单抗，一种常用的免疫疗法药物，阻断PD-1这一分子“刹车”，该“刹车”常常抑制T细胞攻击肿瘤。此前单用此类药物在这些脑癌中的疗效令人失望。因此研究团队提出先用激光是否能对肿瘤和免疫系统进行“预热”，从而使其更好地对帕博利珠单抗作出反应。

临床试验如何进行

研究始于一个小规模的安全性阶段，显示患者在LITT术后每三周接受一次帕博利珠单抗是安全的，未见限量剂量毒性。随后进入二期B临床试验。最初患者被随机分配到两组之一：LITT后随访帕博利珠单抗，或常规重复开颅手术（不使用激光）后随访帕博利珠单抗。随着外部证据增多显示手术加免疫疗法本身获益有限，一个独立委员会审查了该试验的早期结果。委员会注意到非激光组情况不佳而LITT组似乎生存更长，于是停止了进一步随机化，之后所有患者均接受激光加药物的组合治疗。

生存和肿瘤控制情况

在按计划接受治疗的39名患者中，接受LITT加帕博利珠单抗的患者生存明显优于接受手术加帕博利珠单抗的患者。总体生存中位数：联合LITT方案约为11.8个月，而仅手术组为5.2个月；在18个月时，手术组无幸存者，而LITT组幸存率为42%。肿瘤再次生长前的时间也有所延长，从手术组的1.6个月增加到LITT组的4.5个月。约27%的LITT患者肿瘤有可测量的缩小，70%至少实现了短期的疾病控制，而所有接受非激光手术加帕博利珠单抗的患者均出现病情进展。联合治疗的副作用大多为轻到中度且可管理，部分病例出现腹泻、肌无力和肝酶升高，但无与治疗相关的死亡。

免疫系统的反应

为理解该组合为何可能有效，研究人员使用单细胞RNA测序和T细胞受体跟踪对血细胞进行了纵向分析。LITT后，他们观察到一类先天免疫细胞——非经典单核细胞——转向更活跃的状态，表现出与迁移、炎症和与T细胞相互作用相关的特征——这些变化在常规手术后未见。当随后开始帕博利珠单抗治疗时，生存较长的患者出现了强烈的CD8 T细胞激活和克隆扩增波，即大量相同的T细胞针对相同抗原增殖。这些T细胞倾向于进入能够识别并杀伤肿瘤细胞的记忆和效应状态，而不是陷入功能耗竭。长期生存者还显示IDO-1（一种与免疫抑制相关的分子）水平下降，这提示该组合可能解除多层次的免疫抑制。

这对患者意味着什么

对于与复发性高级别星形细胞瘤斗争的人而言，这项研究表明：利用MRI引导的激光消融去减瘤、短暂松动血脑屏障并将肿瘤片段释放到循环中，可能为免疫疗法发挥作用创造条件，从而在通常无效的情况下点燃免疫反应。通过先发出“信号弹”唤醒免疫系统，再用帕博利珠单抗解除PD-1这一刹车，该组合似乎能产生更持久的T细胞应答并延长在选择有限的疾病中的生存期。由于试验规模相对较小且随机化提前终止，作者强调仍需更大且严格对照的试验来验证这些结果。即便如此，这些发现指向一种有前景的新策略：将精确的物理性肿瘤破坏与免疫药物配对，尝试将“冷”的、耐药的脑瘤转变为机体能够识别并对抗的目标。

引用: Campian, J.L., Le, S.B., Ghiaseddin, A. et al. Laser interstitial thermal therapy and adjuvant pembrolizumab in recurrent high-grade astrocytoma: a Phase 1/randomized Phase 2b trial. Nat Commun 17, 1763 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69522-w

关键词: 胶质母细胞瘤, 激光消融, 帕博利珠单抗, 免疫疗法, 脑肿瘤