疟原虫 ARK1 在非典型有丝分裂中调控纺锤体形成并构成一个分化的染色体乘客复合体

疟原虫以令人意外的方式分裂

疟原虫在人体和蚊子之间穿梭，生活中不断繁殖，在血液和蚊子肠道内高速增殖。为此，它们以与教科书中人类细胞分裂图示截然不同的方式进行细胞分裂。本研究揭示了一个关键酶 ARK1 如何控制这些异常分裂过程，以及为什么它可能成为有吸引力的新抗疟药物靶点。

两种截然不同的繁殖方式

属于疟原虫属（Plasmodium）的寄生虫至少采用两种显著不同的细胞分裂方式。在人体红细胞内，它们经历裂殖：单个寄生虫的细胞核多次分裂而细胞本身不裂解，生成一个充满多个细胞核的囊，随后这些细胞核芽生为数十个新寄生虫。在蚊子体内，雄性生殖细胞经历一种闪电般的分裂——雄性配子发生，DNA 在几分钟内复制三次形成八倍基因组，然后迅速封装成八个类似精子、有鞭毛的细胞。这两种分裂都发生在完整的细胞核内，并依赖一种称为微管组织中心（MTOC）的专门结构，MTOC 构建拉开染色体所需的微纤维。

构建分裂机构的主开关

作者将注意力集中在一种称为 Aurora 相关激酶 1（ARK1）的酶上，该酶属于在许多生物中作为细胞分裂主开关的蛋白家族。研究团队在两种疟原虫物种——感染人类的疟原虫（Plasmodium falciparum）和感染啮齿类的伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）中使用基因学手段，将 ARK1 打上荧光标签以观察其定位，并通过部分或完全去除来观察会发生什么。高分辨率活体成像与扩展显微术显示，ARK1 仅在细胞核活跃分裂时出现。它聚集在 MTOC 的内侧以及沿着分离染色体的有丝分裂纺锤体——而不是遍布整个细胞。

去除 ARK1 会发生什么

当研究者在血液期寄生虫中抑制 ARK1 时，早期发育仍可继续，但在寄生虫尝试分裂细胞核并分割成独立子代细胞时出现问题。纺锤体变短或紊乱，细胞核未能正确分离，形成的子代寄生虫簇经常保持融合或畸形。在显微镜下，本应勾勒出整齐“葡萄串”状新寄生虫的关键表面和膜结构反而呈现出斑驳和混乱。下一轮感染中寄生虫数量显著下降，表明 ARK1 对血液期高效生长是必需的。

阻断通过蚊子的传播

团队还在蚊子内的性发育阶段降低了 ARK1 的水平。在雄性配子母细胞中，正常情况下在激活后大约 15 分钟内会产生有鞭毛的类似精子细胞，ARK1 敲低导致多重失效同时发生。MTOC 的内外部分发生团聚而未能分离，纺锤体保持短小，负责运动的长鞭毛样轴丝（axoneme）发育不良。因此，功能性雄性配子极少产生，受精卵发育为动原体（ookinete）和卵囊（oocyst）的数量减少，能到达蚊子唾液腺的传染性孢子虫（sporozoite）大幅减少。携带这些受损寄生虫的大多数蚊子未能将感染传播给新的小鼠。

被重构的调控复合体与新的药物机会

为了解 ARK1 的引导机制，研究者从寄生虫中沉淀出 ARK1 并通过质谱鉴定其伙伴蛋白。他们发现 ARK1 构成了一个不同寻常的“染色体乘客”复合体的核心，该复合体含有两个支架蛋白，命名为 INCENP-A 和 INCENP-B。在许多其他生物中，该复合体还包括另外两个亚基 Survivin 和 Borealin，帮助靶向到染色体上。疟原虫及相关寄生虫似乎丢失了这些组分，而是复制了 INCENP 支架，围绕 ARK1 和内侧 MTOC 重排了复合体。比较基因组分析表明，这种重构在不同寄生虫谱系中多次发生，凸显了细胞分裂工具箱在进化过程中的灵活性。

这对抗击疟疾的意义

对非专业读者来说，关键信息是：疟原虫使用既必需又有别于人类的分裂控制系统。ARK1 位于这种寄生虫特异性分裂机械的核心，协调染色体的分离以及在人体与蚊子中感染性阶段的产生。因为阻断 ARK1 会干扰血液中寄生虫的生长并几乎阻断通过蚊子的传播，针对 ARK1–INCENP 复合体的药物理论上可以在生命周期的多个阶段发挥作用。这使 ARK1 成为未来抗疟策略的有前景候选，既可用于治疗疾病，也可减少传播。

引用: Nagar, A., Yanase, R., Zeeshan, M. et al. Plasmodium ARK1 regulates spindle formation during atypical mitosis and forms a divergent chromosomal passenger complex. Nat Commun 17, 1598 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69460-7

关键词: 疟疾 细胞分裂, Aurora 激酶 ARK1, 疟原虫 有丝分裂, 染色体乘客复合体, 抗疟药物 靶点