与人类衰老和疾病相关的基于血液的表观遗传不稳定性

血液中微小化学标签为何重要

随着年龄增长，我们的血液会悄然发生变化，可能使罹患心脏病和癌症的风险增加。本研究表明，血细胞中某种特殊的分子“动荡”——即 DNA 上化学标签的微小变化——既能指示危险细胞克隆的扩张，也能预示更高的心血管问题和死亡风险。由于这些变化可以通过简单的血液检测测量，将来可能帮助医生更早发现隐患并跟踪疾病对治疗的反应。

早年形成的稳定模式

作者首先寻找在健康年轻人血细胞中异常稳定的一些 DNA 区域。他们关注 DNA 甲基化——附着在 DNA 上的小化学标签，参与控制基因的开启或关闭。在 1,600 多名健康的 18 岁受试者中，他们鉴定出超过 3 万个位点在所有人中几乎完全未甲基化，另有一组位点始终被甲基化。他们将这些位点称为表观遗传稳定位点（epigenetically stable loci，ESL）。值得注意的是，这些位点的开/关模式在多种组织和发育阶段都能观察到，表明这种化学“基线”在生命早期已经建立并通常被严格维持。

当稳定标记在血液癌症中失控

研究团队接着考察这些 ESL 在白血病和淋巴瘤等血液癌症中会发生什么。利用数千例患者的数据，他们发现本应未甲基化的位点在髓系和淋系恶性肿瘤中经常获得甲基化。淋系癌往往显示出最显著的扰动。许多患者中，同一组 ESL 多次被改变，这些位点的甲基化程度与癌细胞数量呈相应变化。通过比较同一病人在确诊和后来复发时的样本，研究者显示每个人的被改变 ESL 模式随时间保持不变，即便经过化疗。这种持续性指向扩张的癌细胞克隆内存在一种表观遗传的“记忆”，类似从确诊到复发跟随它们的指纹。

衰老使血液表观遗传更不稳定

关键的是，在未诊断出血液癌症的人群中也观察到了类似但更温和的不稳定性。作者将 DNA 甲基化不稳定性（DMI）定义为一个人血液中 ESL 甲基化偏离正常未甲基化状态的程度。在多个人群大型队列中，DMI 随年龄稳步上升。年长者显示出更多 ESL 偏离其年轻时的模式，提示表观遗传不稳定在造血干细胞中逐渐积累。在白血病患者中，DMI 水平更高，并与基因突变负担以及疾病随时间的起伏高度一致。这意味着即使特定 DNA 突变难以检测，DMI 也能捕获克隆行为。

与心脏病和生存的关联

鉴于与年龄相关的异常血细胞克隆扩张已知会提高心血管风险，研究人员探问仅凭 DMI——不考虑 DNA 突变——能否识别风险。在长期随访的弗雷明翰心脏研究参与者中，DMI 较高的人死亡风险更大，并且在随访期间更容易发生心血管疾病、冠心病和心力衰竭。这些关联在校正年龄、性别及血液中免疫细胞类型构成后仍然存在。在一组遭遇心源性休克的重症患者中，高 DMI 也再次独立预测较差的生存率，而这与标准基因检测是否显示克隆性造血无关。总体而言，这些结果表明血液中的表观遗传不稳定是一个强有力的、独立于突变的心血管风险标志物。

不稳定标签如何扰乱基因调控

为探讨 ESL 的变化可能如何影响细胞行为，作者绘制了这些位点在基因组中的位置。他们发现 ESL 聚集在基因起始点附近，尤其是在 CpG 岛——富含甲基化靶位的区域。许多 ESL 位于转录因子结合基序内，转录因子是识读 DNA 并控制基因活性的蛋白。当这些启动子区的 ESL 获得甲基化时，邻近基因常常活性下降，而这些基因中许多本来会随年龄下降。例如包括抑制细胞生长或调节血压的基因。在某些情况下，转录因子结合位点内的甲基化可以增强或阻碍其结合，潜在地重塑控制细胞分裂、生存和炎症的网络。随着时间推移，这类变化可能有利于不良血细胞克隆的扩张，并促成白血病和心血管疾病的发生。

对健康与医疗的意义

总的来说，这项工作勾勒出这样一幅图景：健康血液依赖于极为稳定的表观遗传格局，而这种稳定性的逐步侵蚀既是疾病的标志，也可能是其成因之一。通过聚焦于那些应当很少变化的 DNA 位点，研究者提出了一个敏感的衡量指标——DNA 甲基化不稳定性（DMI），它能追踪血液癌症中的克隆扩张、随年龄上升，并能预测心血管事件和死亡率。尽管仍需更多研究来证明哪些变化是因果性的并将检测技术超越当前的芯片阵列，但该研究暗示基于血液的表观遗传稳定性简单读出项未来可能帮助医生评估与衰老相关的风险、改进癌症监测，并更好地理解血细胞克隆如何影响我们的长期健康。

引用: Basrai, S., Nofech-Mozes, I., Detroja, R. et al. Blood-based epigenetic instability linked to human aging and disease. Nat Commun 17, 2754 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69430-z

关键词: DNA 甲基化, 克隆性造血, 表观遗传老化, 心血管风险, 白血病