慢性艾滋病毒感染与抗逆转录病毒药物对整体及器官特异性生物衰老的相反影响

这项研究为何对长期艾滋病管理重要

得益于现代药物组合，感染艾滋病毒的人现在通常可以享有接近正常的寿命，但他们仍面临更高的心脏病、肝病、癌症及其他与年龄相关疾病的发生率。本研究提出了对患者和临床医生都很紧迫的问题：艾滋病毒本身是否会加速身体的衰老？某些抗艾滋药物是否可能减缓这种隐性衰老？通过追踪数千种血液蛋白和DNA上的化学标记，研究者绘制出艾滋病毒及其治疗如何共同影响全身及特定器官的衰老速度。

衡量体内的隐性时钟

年龄（按年计）只是出生以来的时间，但“生物学年龄”反映了器官和组织的真实磨损程度。研究团队利用血液中循环蛋白的模式建立了精细的衰老“时钟”，这些时钟最初在健康志愿者中校准。他们创建了一个整体身体时钟以及若干以器官为中心的时钟，针对大脑、血管、肝脏和肠道，然后将这些与已知的DNA甲基化时钟进行比较——DNA上的化学标记会随年龄按可预测的方式变化。在2000多名病情良好控制的成年艾滋病毒感染者中，这些基于蛋白的年龄与实际年龄和基于DNA的年龄高度一致，并与真实的健康问题和死亡风险相关联。

艾滋病毒感染加速衰老，而病毒受控可减缓

当研究者将这些衰老评分与每个人的实际年龄比较时，发现许多艾滋病毒感染者在生物学上“比证件年龄更老”。这种加速在整体身体时钟和以大脑为中心的时钟中表现明显，而某些器官时钟，如肝脏和肠道，则显示出更复杂的模式。既往有更严重免疫损害史的人——极低的CD4计数、近期更高的病毒载量或更晚期的艾滋病阶段——往往表现出更大的年龄加速。长期将病毒抑制至不可检测水平的人加速程度较小，且一小部分在未用药情况下也能抑制病毒的“精英控制者”在多项测量上甚至显示出衰老变慢的迹象。重要的是，总体艾滋病毒储 reservoir 的大小——即仍潜藏在免疫细胞中的休眠病毒——与更快的生物学衰老相关，强调即便常规检测显示“不可检测”，残留病毒仍在影响健康。

器官衰老、并发症与肠-心轴关联

接着，团队探讨这些衰老信号是仅作旁观指标还是实际促进疾病发生。他们发现，较高的“大脑年龄”评分与神经系统问题相关，例如癫痫、帕金森病及其他在艾滋病毒感染者中更常见的大脑疾病。较高的“动脉年龄”评分则与血栓及其他心血管问题并行。整体多器官年龄能预测两年内的死亡风险，表明这些测量捕捉到了有意义的脆弱性。利用一种称为孟德尔随机化的遗传学方法，研究者进一步检验因果关系。他们发现肠道过早衰老可能促成心血管疾病。作为肠道通透性增加标志的血液分子——提示细菌产物从肠道进入血流——随肠道年龄评分升高而上升，这支持这样一种图景：衰老的肠道屏障助长长期炎症并促使动脉受损堵塞。

抗艾滋药物：有些加速，有些保护

鉴于治疗本身可能影响衰老，作者考察了暴露于特定抗逆转录病毒药物年限与衰老时钟的关系。结论并非一刀切。某些已有明确毒性的老药（如斯塔夫定）与若干器官的加速衰老相关。相反，长期使用一些广泛应用的核苷和非核苷逆转录酶抑制剂（包括拉米夫定、恩曲他滨、利匹韦林和奈韦拉平）则与生物学衰老减慢有关，尤其在整体身体和肠道层面体现明显。旧型的替诺福韦（TDF）在总体衰老上表现出混合但常见有利的关联，而较新的制剂（TAF）则与肝脏和大脑时钟的加速相关。这些模式在控制了药物以组合形式使用的事实后仍然存在，提示某些药物可能独立地推动或抑制衰老进程。

对艾滋病毒感染者意味着什么

该研究呈现出一幅细致入微的图景：慢性艾滋病毒感染即便在良好病毒控制下也倾向于使机体更快衰老，这种加速与潜伏在免疫细胞中的病毒量以及心脑等长期风险紧密相关。与此同时，某些抗艾滋药物似乎能抵消这一过程，而另一些药物可能使特定器官的衰老加剧。对患者而言，这项工作强调了严格抑制病毒和谨慎选择药物方案的重要性——这不仅影响当前的实验室指标，也关系到未来的心、脑与肠道健康。对临床医生与研究者而言，这些基于蛋白与DNA的衰老评分提供了有前景的工具，用以监测隐性磨损、优化治疗方案，并最终争取让艾滋病毒感染者拥有更长、更健康的生命。

引用: Zhang, Y., Matzaraki, V., Vadaq, N. et al. Opposite effects of chronic HIV infection and antiretroviral medication on organismal and organ-specific biological aging. Nat Commun 17, 2572 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69412-1

关键词: 艾滋病毒与衰老, 生物学年龄, 抗逆转录病毒治疗, 蛋白组学衰老时钟, 心血管并发症