使用 snFLARE-seq 和 mxFRIZNGRND 对来自不同解剖起源的前列腺癌转录组和代谢组景观进行分析

这项研究对患者与家庭的重要性

前列腺癌是男性中最常见的癌症，但并非所有前列腺肿瘤的行为都相同。肿瘤在前列腺内的起始位置以及其对激素治疗的反应，会显著影响疾病是否复发或转为侵袭性。本研究在常规保存的医院标本上应用两种新方法，展示了来自前列腺不同区域的肿瘤在细胞类型、免疫环境和代谢方面的差异。这些洞见或能帮助医生更准确地预测谁需要强化治疗，并揭示阻止肿瘤演变为难治性形式的新策略。

同一腺体内的不同“街区”

前列腺具有不同的区域，主要为周边区和移行区。约70%的前列腺癌起源于周边区，而大约四分之一起始于移行区。通过随访超过400名接受手术的男性，研究者发现局限于移行区的肿瘤较周边区肿瘤更晚且更少复发。跨越两个区域的肿瘤最令人担忧，复发更早并更强地抵抗降激素治疗。在东亚患者中证实的这些临床模式表明，肿瘤的原始“街区”会塑造其未来行为。

在单细胞分辨率下阅读受损组织

大多数医院病理标本以福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）方式保存，这种方式便于长期保存但在分子水平上难以分析。团队为这些样本开发了两种互补方法。第一种称为 snFLARE-seq，温和提取细胞核并在小心逆转化学交联的同时捕获单细胞RNA，从而能够测量每个细胞正在使用的基因，即便是术后多年。第二种方法 mxFRIZNGRND，采用深冷冻、研磨和优化溶剂来回收水溶性小分子与脂类，同时保护脆弱的化合物不被破坏。两者结合揭示了细胞内的“信息”以及为其提供能量的小分子。

肿瘤细胞及其周围环境如何分化

将 snFLARE-seq 应用于来自肿瘤及邻近正常组织的逾10万细胞，研究者绘制出13种主要细胞类型的图谱，包括癌性上皮细胞、免疫细胞和支持性成纤维细胞。周边区肿瘤富集于此前与侵袭性疾病相关的特定上皮亚型。其中一种称为“club”细胞的亚型显示出强烈的炎症相关 IL-17 信号激活和对男性激素的高度敏感性，其基因签名在大型公开癌症数据库中预测了较差的结局。激素治疗后，跨区肿瘤并非简单地呈现为周边区与移行区的混合物。相反，其上皮细胞出现“极化”：侵袭性亚型变得更加占优，而其他亚型几乎消失，表明治疗不仅缩小肿瘤，还能重塑其组成。

被颠倒的免疫防线

研究还考察了免疫细胞在不同肿瘤类型间的变化。在未经治疗的肿瘤中，具有免疫记忆的 T 细胞和杀伤性 T 细胞较为常见，整体免疫格局在周边区和移行区间相似。对跨区肿瘤进行激素治疗后，这种平衡发生逆转。处于耗竭状态的 T 细胞和调节性 T 细胞——两者都以抑制免疫攻击著称——成为主导，而功能强劲的效应细胞减少。巨噬细胞和树突状细胞也向更具抑制性的“M2样”和抗原呈递功能下降的状态转变。许多这些变化伴随着雄激素受体活性增强和胆固醇代谢改变，指向一种由激素驱动、代谢调控的免疫关闭机制，可能限制后续免疫治疗的效果。

肿瘤代谢的隐秘面貌

利用 mxFRIZNGRND，团队在配对的组织切片中分析了千余种脂类和数百种其他代谢物。周边区癌症呈现出出人意料的均一、低活性脂质谱，提示一种代谢上“休眠”的状态，可能帮助细胞承受压力性治疗。相比之下，激素治疗后的跨区肿瘤显示出增强的通路，为细胞膜、DNA 与 RNA 的合成以及能量供应提供原料。关键变化包括胆碱被快速转化为用于新膜合成的磷脂酰胆碱、糖分解加速，以及鞘磷脂等脂类信号分子的重编程。当这些代谢学发现与基因活性数据及大型癌症数据库结合分析时，四条核心通路——胆碱与磷脂代谢、中心碳代谢、嘧啶合成和鞘磷脂代谢——显著地与侵袭性疾病和差预后紧密相关。

这对未来治疗意味着什么

对非专业读者来说，主要信息是前列腺癌不是单一疾病，而是由其起始位置和所采用的治疗共同塑造的多种疾病。激素治疗可能无意中选择出具有特别强烈激素信号通路的癌细胞，并以有利于复发的方式重构周围的免疫和支持细胞。通过对旧有 FFPE 标本应用 snFLARE-seq 与 mxFRIZNGRND，研究者现在可以在真实患者样本中以单细胞和代谢水平追踪这些变化，而不仅限于实验室模型。长期来看，这项工作可能推动更个体化的治疗：选择基于区域的药物（例如针对周边区肿瘤中的 IL-17）、加入阻断关键信号通路（如胆碱代谢或 PI3K‑AKT 信号）的药物，以及设计更聪明的激素与免疫治疗组合，以避免唤醒处于休眠的癌细胞同时保留机体防御功能。

引用: He, D., Hu, H., Xiao, K. et al. Analysis of the transcriptomic and metabolomic landscape of prostate cancer with different anatomical origins using snFLARE-seq and mxFRIZNGRND. Nat Commun 17, 2461 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69347-7

关键词: 前列腺癌 异质性, 单细胞测序, 肿瘤代谢, 激素治疗 耐药, 肿瘤 微环境