ASCL5基因错义变体导致裂齿症

当牙齿看起来像掠食者的牙齿

裂齿症是一种极为罕见的病症，患者的牙齿呈现出惊人且近似食肉动物的外观，具有额外的尖锐突起和异常的牙根。此前科学家认为一个名为CACNA1S的钙通道基因是罪魁祸首，但证据并不充分。本研究使用现代基因组学工具和动物实验重新审视这一结论，结果表明真正的驱动基因是另一个基因，ASCL5——揭示了我们DNA中一个微小变化如何重塑牙齿和下颌的结构。

外表奇特但其他方面健康的家庭中的牙齿异常

研究者检查了来自六个泰国和克罗地亚家庭的17名成员，他们表现出相同的不寻常牙齿模式。犬齿变长并呈尖牙状，前磨牙具有锋利的尖脊，臼齿上出现多个额外的牙尖，令人联想到食肉动物。X线片显示更多异常：釉质褶皱深入牙体、牙髓腔增大，下颌臼齿具有单一粗大金字塔状牙根而非通常的分支根。尽管口腔变化显著，所有受影响者在其他方面均健康，发育和智力正常。该病在每一代和两性均出现，提示由单一显性遗传改变引起。

从嫌疑基因到真正元凶

早期报道曾将裂齿症与CACNA1S基因的一个变体联系起来，该基因更为人所知的是其在肌肉功能中的作用。在这项新研究中，研究团队发现所有泰国患者都携带该CACNA1S改变，但具有相同牙齿表型的克罗地亚患者并未携带该变体。更具说服力的是，一名牙齿完全正常的泰国健康个体也携带了CACNA1S变体。这提示该变体可能只是与真正致病变异位于同一染色体区段上而共传，而非病因本身。通过将全基因组测序与对泰国家系的精细遗传定位相结合，研究人员将搜索范围缩小到第1号染色体上一段长约15.4百万碱基的区间，该区间包含CACNA1S和一个少有研究的基因ASCL5。

一个牙齿特异性基因中的单个碱基替换

在该区间内，基因组测序揭示了一个显著发现：所有受影响的家系成员（无论泰国还是克罗地亚）都携带同一ASCL5变异——一个改变蛋白质中单个氨基酸的单个DNA碱基替换。未受影响的亲属均未携带该变异，并且该位点在大型人群数据库中缺失，突显其罕见性。ASCL5是一种转录因子，一类调控其他基因开关的蛋白，其在小鼠中的近亲AmeloD已知在牙釉质发育中有活性。计算机建模表明，新氨基酸可能削弱ASCL5与DNA的结合能力，从而潜在地改变其对关键发育基因的调控。

小鼠线索：当颌面和牙齿构建出错时

为检验该DNA变化是否真实干扰发育，研究团队使用CRISPR基因编辑在小鼠中引入等效突变。携带一份突变等位基因的动物——类似人类的情形——在其臼齿上长出额外牙尖并出现牙根异常，近似重现了裂齿症。携带两份突变等位基因的小鼠情况更严重：下颌缩短、臼齿缺失或严重畸形以及前牙过度生长，表明ASCL5对正常颌面和牙齿形成至关重要。当研究者检查发育中下颌的基因活动时，发现多种已知参与面部骨骼和牙齿塑形的基因，包括DLX家族成员和信号分子Shh，在突变胚胎中表达下调。

一个失灵的开关如何误导牙齿建造

因为ASCL5通过控制其他基因发挥作用，科学家们检验了与裂齿症相关的变体是否还能执行正常功能。在细胞实验中，正常的ASCL5蛋白能增强DLX2基因的活性——DLX2是颅面发育的重要因子——而突变体则显著降低了这种激活能力。与此同时，正常与突变蛋白都能抑制一种名为E‑cadherin的细胞黏附基因，表明该突变选择性地扰乱部分靶基因而非全部。在年轻突变小鼠的臼齿中，与硬组织形成相关的若干基因异常激活，提示该变体也可能误导牙体的矿化过程。综合这些结果，可将ASCL5描绘为一个精细调控的主开关：当一个关键氨基酸被改变时，塑造牙齿和下颌的信号时序与平衡发生偏移，产生食肉类般的牙冠、异常的牙根，并在严重情况下导致牙齿缺失。

对罕见牙疾的意义

通过将裂齿症牢牢地与特定的ASCL5突变联系起来并在小鼠中复制其效应，这项工作推翻了此前对CACNA1S的关注，确立了ASCL5作为哺乳动物牙齿与下颌形成的关键调控因子。对于患有裂齿症的家庭，这提供了明确的遗传学解释和未来诊断的基础。更广泛地讲，它展示了发育“控制旋钮”的细微变化如何在不影响身体其他部分的情况下重组牙齿形态，为罕见牙科病症和我们笑容的进化可塑性提供了新的见解。

引用: Theerapanon, T., Intarak, N., Rattanapornsompong, K. et al. A missense variant in ASCL5 leads to lobodontia. Nat Commun 17, 2643 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69323-1

关键词: 裂齿症, ASCL5基因, 牙齿发育, 颅面遗传学, 牙齿异常