MHC II 类分子作为代表性人源与猪源 H3N2 甲型流感病毒的宿主特异性入侵受体

这项流感研究的重要性

季节性流感看似熟悉，但致病病毒不断寻找新的方式侵入细胞并跨越物种界限。本研究揭示，一种常见的流感病毒株 H3N2 除了利用经典的细胞入口外，还能利用第二条出人意料的通道，而且在人体与猪之间存在差异。理解这一备用入侵途径有助于解释流感如何适应新宿主，并可能改进我们对具有大流行潜力的毒株的监测与防备。

流感通常的入侵方式

几十年来，科学家们已知甲型流感通常通过识别并结合装饰在细胞表面的糖分子——唾液酸来进入细胞。病毒的“抓钩”——一种称为血凝素的蛋白——识别这些糖分子的特定形状与连接方式，而这些特征在鸟类、人类和其他动物之间有所不同。血凝素的微小改变可以转变其对糖分子的偏好，帮助禽流感适应哺乳动物。然而，最近发现一些不同寻常的蝙蝠和鸭类流感病毒完全忽视唾液酸，转而利用一种称为 MHC II 的蛋白作为入口，这提示我们对流感入侵的理解并不完整。

出现第二条通道

这项新工作显示，较为熟悉的 H3N2 病毒也可以将 MHC II 用作除唾液酸外的替代入侵途径。MHC II 通常帮助免疫细胞展示病原片段以提醒免疫系统。研究团队集中研究了两种基因背景相近的病毒：一种类似人季节性 H3N2（hVIC/11），另一种适应猪的株（sOH/04）。在猪肺组织中，猪源病毒与富含猪 MHC II 的细胞，尤其是肺泡巨噬细胞——肺泡中的一线免疫细胞——密切相关，这表明该分子可能为病毒提供了可抓握的“把手”。

通过关闭一扇门来测试另一扇

为测试 MHC II 是否真正作为独立的入侵受体，研究者从猪巨噬细胞和工程化的人细胞系上化学去除了唾液酸。仅在经典糖分被去除时，两种病毒仍能产生一定感染。但当在去除唾液酸的同时用抗体阻断 MHC II，感染显著下降，尤其是对猪适应型病毒。在被基因工程手段完全阻断合成唾液酸的人肾细胞与肺细胞中，加入人源 MHC II 能够使类似人源的病毒高效感染，而加入猪源 MHC II 则更利于猪源病毒。用抑制细胞内隔室酸化的药物处理细胞也阻断了这种由 MHC 驱动的感染，说明一旦进入细胞，病毒沿着与标准流感入侵相同的内在通路进行。

病毒如何通过微小变化切换宿主

作者接着探究病毒血凝素的哪些部分控制这种新型结合。早期研究表明，当人源 H3N2 病毒在猪中传播时，常在靠近但不直接位于唾液酸结合口袋处获得某些单个氨基酸替换。研究检测了携带任一三处变动（在蛋白中标为 138、186 或 193 位点）的突变病毒。这些突变病毒能够利用人源和猪源的 MHC II 进入缺乏唾液酸的细胞，在一些测定中甚至更偏好猪源版本。与此同时，这些相同的突变改变了病毒对人源或禽类样唾液酸的结合强度。换言之，靠近常规糖结合位点的微小调整可以同时调节对经典受体和新受体的利用，使病毒在适应新物种时更具弹性。

对流感与未来威胁的意义

综上所述，研究结果表明，常见的 H3N2 流感病毒并不限于单一类型的细胞表面“把手”：它们既能利用唾液酸，也能利用 MHC II，而且这种利用方式反映了病毒更适合人类还是猪。在早期适应新宿主的过程中，病毒可暂时同时利用双方的 MHC II，扩大其可感染的目标范围，帮助其立足。由于 MHC II 在肺中关键免疫细胞上丰度较高，这条替代通路可能使流感选择性攻击本应保护我们的细胞，从而助长病毒传播与致病性。将 MHC II 识别为一种宿主特异性入侵受体为流感如何跨越物种屏障提供了重要线索，也强调在评估新兴毒株大流行风险时，不仅要监控糖结合，还要考虑蛋白受体的变化。

引用: Cardenas, M., Compton, S., Caceres, C.J. et al. MHC class II functions as a host-specific entry receptor for representative human and swine H3N2 influenza A viruses. Nat Commun 17, 2560 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69267-6

关键词: 甲型流感 H3N2, 病毒入侵受体, MHC II 类分子, 宿主适应, 人畜共患传播