与癫痫相关的 FOXJ3 变体将 PTEN–mTOR 通路的转录程序与神经元命运决定及皮层分层联系起来

当大脑连线稍微偏离预定轨道时

癫痫常在儿童期起病，但在许多年轻患者的脑部影像中并未发现明显异常。本研究探讨了一种隐蔽的原因：名为 FOXJ3 的基因发生微小变化，悄然改变了大脑外层皮质的构建方式。研究者通过在有局灶性癫痫家族及发育中小鼠脑中追踪该基因的作用，展示了细胞出生、迁移与分层在早期出现的失误如何最终导致癫痫发作。

难治性癫痫背后的微妙畸形

许多患有难治性局灶性癫痫的儿童伴有一种称为局灶性皮质发育不良（FCD）的病理，在这些区域皮质出现局部畸形，包含错位和异常增大的神经元，这些病灶常常是药物无法控制癫痫的原因。然而 FCD 的分子成因常常不明，标准 MRI 也可能漏检小范围或浅表的缺陷。作者从一个多名成员患局灶性癫痫并有 FCD 证据的家族入手，精细的基因组分析指向罕见的 FOXJ3 变体——该基因此前并未与癫痫相关联。来自大型基因数据库的附加病例发现了更多携带异常 FOXJ3 变体并出现局灶性癫痫的个体，提示该基因可能在此类疾病中反复出现。

FOXJ3 如何塑造大脑的“思考表面”

在胎儿发育期间，皮质的组装类似多层建筑。沿脑室表面的干样细胞分裂，随后沿放射状“脚手架”将新生神经元向外运送，形成有序的六层结构。团队发现 FOXJ3 在这些干样祖细胞和幼年神经元中均有表达，但其在祖细胞中的活性在妊娠中期某一时间点后自然下降。研究者在小鼠胚胎中使用基因沉默工具，在不同发育阶段降低 Foxj3 水平并观察结果。早期丧失 Foxj3 导致新生神经元迁移变慢并错位定植。本应成为深层神经元的细胞反而获得了上层神经元的身份，负责连接两半球的胼胝体投射神经元产生过多。而在发育晚期降低 Foxj3 的影响则远为轻微，表明其作用具有高度的时间敏感性。

保持细胞分裂与生长的平衡

为理解 FOXJ3 影响的机制，研究者结合了多种大规模方法。他们绘制了 FOXJ3 在 DNA 上的结合位点，并解析了成千上万个皮质细胞中的基因表达谱。这些数据强烈指向调控细胞周期和脑生长的基因，尤其是 PTEN——对生长通路 mTOR 起重要制动作用的基因。在祖细胞中，FOXJ3 的结合促进了 PTEN 的活性，进而帮助细胞退出分裂周期、转变为神经元并有序向外迁移。当 Foxj3 被敲低时，更多祖细胞停留在分裂状态，按时退出周期的细胞变少，迁移在中间区受阻。至关重要的是，在缺乏 Foxj3 的大脑中恢复 PTEN 水平在很大程度上逆转了迁移、分层和细胞命运问题，而提升另一生长调控因子 TSC1 则无此效果。这将 PTEN 置于 FOXJ3 控制皮质构建的核心位置。

从通路失调到神经元肥大

研究团队接着考察了类似患者的 FOXJ3 变体的表现。一种与疾病相关的 FOXJ3 变体未能提升 PTEN 水平，并允许 mTOR 通路过度活化，可通过某关键生长相关蛋白磷酸化水平升高观察到。在青春期小鼠中将该突变体在发育中皮质中表达，随后观测到神经元明显肿大，细胞体和周边尺寸增大，类似人类 FCD 中的畸形细胞。尽管突变蛋白仍能正确到达细胞核，表明问题在于基因调控功能受损，而非定位异常。总体而言，这些发现将 FOXJ3 突变与一系列事件联系起来：PTEN 降低、mTOR 信号增强、细胞周期退出延迟、迁移紊乱和神经元肥大，这些改变都可能为癫痫网络的形成奠定基础。

这对癫痫和隐匿性脑损伤意味着什么

对非专业读者来说，关键结论是：单一转录因子 FOXJ3 有助于决定皮质神经元何时何地诞生、如何迁移以及最终占据哪一层。通过作用于 PTEN–mTOR 生长通路，FOXJ3 使大脑的“建造”按计划进行。该基因的罕见变异会倾斜这种平衡，导致小范围皮质在连线和分层上出错，即便 MRI 检查显示正常。本研究不仅提出 FOXJ3 为局灶性皮质发育不良及癫痫的一种新遗传原因，也阐明了早期大脑发育中的细微偏差如何在数十年后以难治性癫痫表现出来。

引用: Cheng, HY., Liu, C., Nien, CW. et al. Epilepsy-associated FOXJ3 variants link a transcriptional program of the PTEN-mTOR pathway to neuronal specification and cortical lamination. Nat Commun 17, 1815 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69241-2

关键词: 局灶性皮质发育不良, FOHJ3 基因, PTEN mTOR 通路, 皮质发育, 局灶性癫痫