阿福瑞替尼（afuresertib）加富维司群（fulvestrant）用于既往治疗过的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：Ib期试验

这项研究为何与患者和家庭有关

对于许多晚期乳腺癌患者，现有药物可以在一段时间内控制病情，但肿瘤常常最终再次学会生长。该研究检验了一种新药物组合，旨在“重新锁住”癌细胞在对标准激素治疗产生耐药后使用的一些生长开关。了解这种方法是否有效以及其安全性如何，可能为已经经过多轮治疗的患者打开另一种选择。

激素治疗的新搭档

大多数乳腺癌由雌激素等激素驱动。这类肿瘤称为激素受体阳性，通常不伴有HER2蛋白的扩增。此类晚期癌症的标准治疗将阻断激素的药物与抑制细胞分裂的药物（称为CDK4/6抑制剂）结合使用。尽管该策略已改善生存，但许多肿瘤最终会“破解”它。研究人员发现，癌细胞逃逸的一条主要通路是细胞内的PI3K–AKT–PTEN信号链，这条链帮助癌细胞生长、存活并抵抗激素治疗。本研究探讨阻断该链中一个关键环节AKT，联合激素阻断药富维司群，是否能重新控制已在早期治疗中进展的肿瘤。

受试药物

该试验集中于阿福瑞替尼——一种口服药，可抑制AKT的三种主要同工型，以及富维司群——一种可注射的激素疗法，可在癌细胞内降解雌激素受体。实验室研究表明，阿福瑞替尼对AKT具有高度选择性，这可能会降低如高血糖等与某些同类药物相关的副作用风险。该药也适合每日一次给药。由于许多患者的肿瘤带有与AKT通路相关的基因改变（PIK3CA、AKT1或PTEN），且部分患者还带有雌激素受体基因ESR1的改变，研究团队特别关注这些遗传特征是否会影响该药物组合的疗效。

试验如何开展

这是一项Ib期早期、单臂试验，主要用于评估安全性并寻找疗效信号。31名患有激素受体阳性、HER2阴性且发生远处转移的成年患者在中国和美国的中心参与了试验。几乎所有患者此前都接受过激素治疗，约三分之二接受过CDK4/6抑制剂，近三分之一在晚期阶段曾接受过化疗。参与者每日口服125毫克阿福瑞替尼，并按临床常用方案接受富维司群的标准剂量注射。治疗以四周为周期持续，直到肿瘤进展或出现不可接受的副作用。按照标准影像学规则定期评估肿瘤，并对血液或组织样本进行与通路相关的基因改变及ESR1突变检测。

研究者发现了什么

在中位随访约17个月后，31名患者中有8名（26%）达到部分缓解，另有17名以稳定疾病为最佳疗效。总体而言，71%的患者获得了“临床获益”，即肿瘤缩小或疾病稳定至少持续24周。中位无进展时间为8.2个月，约三分之一患者在一年时仍未进展。在肿瘤带有PIK3CA、AKT1或PTEN改变的患者中，反应率比没有这些改变的患者略高，但两组均有获益。携带ESR1突变的肿瘤（这类肿瘤常对标准激素治疗耐药）患者的应答至少与无该突变者相当，且同时具有ESR1突变与AKT通路改变的患者显示出尤其有希望的应答和获益率。

安全性和副作用

所有参与者均出现了一些副作用，这是干预主要生长和代谢通路药物试验中可预期的。最常见的问题包括血糖升高、腹泻和皮疹。重要的是，没有患者出现严重的高血糖，少于十分之一出现严重腹泻或与肝功能相关的实验室异常。约三分之一的患者需要暂时中断治疗，少数患者需要减少阿福瑞替尼剂量，但没有人因副作用被迫永久停止任一药物。无与治疗相关的死亡，严重并发症罕见，这表明在仔细监测下该组合对大多数患者是可管理的。

未来可能的意义

对非专业读者而言，这些结果表明将阿福瑞替尼与富维司群联合，帮助在许多已耗尽标准激素治疗选项的患者身上控制住了激素驱动的晚期乳腺癌，且未引发意外的安全性问题。尽管该试验规模较小且缺乏对照组，但肿瘤控制的程度和持续性与另一种获批的AKT抑制剂所见相似，并可能在某些患者的副作用方面具有优势。正在进行的大型随机III期研究将需要进一步证实阿福瑞替尼是否真正改善生存，并识别哪些基因特征的患者从该策略中获益最多。如果得到证实，这一策略可能成为不断扩展的靶向治疗工具之一，为晚期乳腺癌患者延长并个体化治疗选择。

引用: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

关键词: 晚期乳腺癌, 激素受体阳性, AKT抑制剂, 靶向治疗, 临床试验