对672,976名个体的全基因组测序分析揭示罕见与常见遗传关联的趋同

DNA如何塑造日常体型差异

为什么有些人高而瘦，而另一些人较矮或腰腹部堆积脂肪？我们知道家族遗传起着重要作用，但科学家长期难以找全那些共同构成身高和体型等性状的DNA变化。本研究在近70万人的样本中采用强有力的技术——全基因组测序，搜寻基因组的每一个角落——包括常被研究和很少被涉足的区域——以了解常见或极为罕见的微小DNA差异如何协同影响我们的身体。

横跨近70万份基因组的观察

研究者分析了来自英国生物样本库的447,000名参与者和美国All of Us项目的225,000名参与者的完整DNA序列。他们不仅扫描常见的DNA变异或仅关注编码蛋白质的基因区，而是审视整个基因组，包括那些庞大的“非编码”片段——这些片段调控基因何时何地被开启。他们聚焦于三个基础体型测量：身高、体质指数（BMI，一种基于身高的体重粗略指标）和校正BMI后的腰臀比（反映体脂在体表的分布）。借助先进的统计工具，他们既检测单个DNA变异，也检测聚集在同一基因或调控区内的一组罕见变异。

具有大效应的罕见DNA变异

与常见变异相比，罕见的DNA变异仅由极少数人携带，但可能产生出人意料的大效应。团队发现了90个罕见或低频单一核苷酸变异和135个与蛋白质改变相关的罕见变异簇，这些都与三项性状有关。其中一些影响显著：UBR3基因的罕见损伤性变异使BMI增加近3个单位，位于小RNA基因MIRNA497中的一处罕见变异使身高每个等位基因近乎增加4厘米。他们还发现了一些罕见的非编码变异簇——这些变异不直接改变蛋白质但影响基因调控——它们与体型大小和形状有强相关性。

基因之外的隐藏开关

全基因组测序的一项关键进展是能够发现位于传统基因之外的重要调控开关。研究揭示了51个显著的非编码区罕见变异簇。其中最清晰的例子之一涉及FGF18，这个基因对骨骼生长很重要。在该基因的5′非翻译区——一个帮助控制蛋白质产量的片段——的罕见变异可使身高改变多达6厘米，而同一基因中改变蛋白质的变异却未显示明确效应。这一模式表明，对于某些基因，通过调控DNA微调其活性可能比破坏蛋白质本身更有益于健康发育。

罕见与常见变异指向相同基因

研究传递的一个最强烈的信息是：罕见与常见遗传变异往往聚集在相同的基因组邻域。尤其是对于身高，约97%的罕见变异信号位于先前大规模常见变异研究已标出的位点附近。All of Us队列中不同祖源组也呈现类似模式，表明相同的基因和通路在全球范围内影响体型。当研究者估算各性状的遗传力（由遗传差异解释的部分）中来自基因组不同部分的贡献时，发现罕见变异的总体贡献相较于常见变异较小——但主要集中在已知的常见变异信号附近。

这对理解体型意味着什么

对非专业读者而言，关键结论是：无论参与的DNA变化是频繁而微妙，还是极为罕见且效应显著，影响身高和体脂分布的基因与通路总体上是相同的。全基因组测序既揭示了具有超常效应的罕见变异，也发现了早期方法遗漏的隐藏调控开关。通过表明罕见与常见变异在基因组相同区域趋同——并且这一点跨不同祖源成立——该研究有助于缩小寻找真正因果基因和机制的范围。长远来看，这种更清晰的DNA-体型关系图景可望指导更精确的风险预测，并指出可能用于改善健康的生物学通路。

引用: Hawkes, G., Wright, H.I.W., Beaumont, R.N. et al. Whole-genome sequencing analysis of anthropometric traits in 672,976 individuals reveals convergence between rare and common genetic associations. Nat Commun 17, 2432 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69208-3

关键词: 全基因组测序, 罕见遗传变异, 身高, 体脂分布, 遗传力