TACO1介导的高效线粒体翻译的结构基础

让细胞“发电厂”平稳运行

线粒体常被称为细胞的发电厂，因为它们生成能量分子ATP。为此，它们必须利用自身专用的蛋白质合成机器——线粒体核糖体，构建一小组但至关重要的蛋白质。本研究揭示了一种鲜为人知的辅助蛋白TACO1如何微调这些合成机器，使它们在遇到那些容易导致停滞的“尴尬”氨基酸片段时仍能顺利运行。

配备独立硬件的能量工厂

与大多数在细胞液相中进行的蛋白质合成不同，线粒体内的蛋白质合成发生在锚定于线粒体内膜的线粒体核糖体上——这层内膜同时分布着许多参与能量产生的酶。作者对完整人类线粒体应用最先进的冷冻电子显微镜，获得了这些线粒体核糖体在自然环境中的近原子级快照。他们观察到所捕获的所有线粒体核糖体均附着于内膜，并定位于使新生肽链能够直接进入膜插入体的位置——一种将新合成蛋白穿入膜内、使其就位以参与能量产生的分子槽。

一个隐藏的帮手浮出水面

在核糖体成分、RNA链与延伸的肽链之间，研究者注意到一处先前在较为人工的制备中未曾见过的额外密度斑块。通过对图谱的细致精修并将形状与预测的蛋白结构比对，他们将这一神秘成分鉴定为TACO1——一种已与人类线粒体疾病相关联但其物理作用长期不明的蛋白。图像显示TACO1依偎在核糖体接受下一个携带氨基酸的tRNA（A位点tRNA）到达的部位旁，与核糖体RNA及若干核糖体蛋白发生接触。这样的定位使TACO1几乎像一根支撑杆，支撑到位的tRNA，协助核糖体形成新的肽键以延长肽链。

防止蛋白装配线的交通堵塞

蛋白质合成以循环方式进行：延伸因子(mtEF‑Tu)递送负载tRNA，核糖体检验并利用它，因子离开以便进行下一步。作者发现TACO1结合的位置大致与mtEF‑Tu使用的区域重合，二者不能同时占据核糖体。在正常细胞中，许多线粒体核糖体显示为新tRNA已完全到位且延伸正在进行的状态。当团队检查缺失TACO1的细胞线粒体时，看到的是核糖体在更早的状态堆积——mtEF‑Tu仍附着且新tRNA尚未完全安置。生化实验证实，缺少TACO1时，mtEF‑Tu在活跃翻译的核糖体上停留更久，大亚基和小亚基更易分离——这些都是翻译停滞或失败的迹象。

为何某些肽段如此麻烦

TACO1的一项重要任务似乎是帮助核糖体顺利通过富含脯氨酸的序列片段。脯氨酸的刚性环状结构天然会减慢肽键形成速度。先前工作显示TACO1对于生成细胞色素c氧化酶I亚基（该能量链核心成分包含罕见的三脯氨酸基序）至关重要，其丧失会导致该能量复合体的崩溃并引发一种称为Leigh综合征的人类脑部疾病。在细菌和细胞质主要的翻译系统中，不同的辅助因子执行类似的防止停滞功能，但线粒体缺乏这些常规因子。本项新的结构研究表明TACO1作为线粒体特异性的解决方案进化而来：通过排开mtEF‑Tu、稳定到位的tRNA并支持肽键形成，它帮助线粒体核糖体越过这些困难的序列片段，而非陷入停滞。

古老策略的现代健康意义

除了人类细胞外，许多细菌和其他生物中也存在与TACO1相关的蛋白质，并且现在已有一些细菌版本被证明同样能缓解核糖体停滞。这种保守性表明利用类似TACO1的因子来援救缓慢或停滞的核糖体是一种古老的策略，用以保持蛋白质合成的效率。对人类而言，该研究提供了一个具体且可视化的解释，说明为何TACO1的突变会严重损害能量产生和神经系统功能，也暗示未来通过调控TACO1或其同源物，或许能在治疗线粒体疾病或针对依赖类似停滞缓解系统的有害细菌方面发挥作用。

引用: Wang, S., Brischigliaro, M., Zhang, Y. et al. Structural basis of TACO1-mediated efficient mitochondrial translation. Nat Commun 17, 2521 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69156-y

关键词: 线粒体翻译, TACO1, 线粒体核糖体, 核糖体停滞, Leigh综合征