E2s结构域第490位与492位残基在决定乙型肝炎病毒宿主嗜性中的关键但不充分作用

为什么病毒的微小变化事关每个人

乙型肝炎病毒是全球急性肝炎的重要原因，对孕妇尤其致命。有些病毒株主要在人群间传播，而另一些则在猪等动物中隐匿循环，并可通过未充分煮熟的肉类偶尔传入人类。本研究提出了一个看似简单但对公共卫生意义重大的问题：病毒表面的哪些微小片段决定了它能感染猪、人，或两者都能感染？通过聚焦病毒表面仅几处构件，研究人员揭示了小分子层面的微调如何打开或关闭跨种感染的大门。

不同病毒类型，不同动物靶标

并非所有乙型肝炎病毒的行为相同。人类感染主要由四个主要基因型引起。1型和2型仅感染人类及其他灵长类动物，通常在资源匮乏地区通过污染的水传播。3型和4型属于“人畜共患”——它们在猪和其他动物中循环，并能经猪肉制品等途径溢出到人类。为弄清为何某些基因型在猪中适应而另一些不适应，团队比较了不同乙型肝炎株及其类病毒颗粒在体外与人源与猪源肝细胞结合与感染的能力。他们发现，源自猪的株（3型和4型）比严格人类的1型在与猪肝细胞结合上明显更强，尽管三者进入人肝细胞的难易程度相近。这表明病毒表面存在偏好猪细胞的特异性特征。

专一抗体作为分子探照灯

为了锁定关键区域，研究人员使用了一种单克隆抗体6H8，它仅能识别人畜共患组（3型和4型），而不能识别限于人类的1型和2型。由于抗体与其靶点结合非常精确，6H8可作为探针来标示区别猪嗜性株的部分。通过X射线晶体学和冷冻电子显微镜等结构学方法，研究人员绘制出6H8在病毒外壳上的结合位点。该结合位点位于衣壳蛋白的柔性环区，这一区域已知有助于病毒抓取细胞。在这个斑块内，仅有少数氨基酸——蛋白链中的单个分子“珠子”——对抗体识别至关重要。

两个关键构件稳定“亲猪”构象

通过系统性地对6H8识别斑块内的每个氨基酸进行突变，团队鉴定出四个对抗体结合和与猪肝细胞附着至关重要的残基。其中两个，蛋白中编号为490和492的残基尤为突出，因为它们在人类专属性病毒和人畜共患病毒之间存在一致差异。在亲猪株中，这些位点分别由天冬酰胺和蛋硫氨酸占据；在仅感染人类的株中，则分别为甘氨酸和缬氨酸。详细的计算机模拟显示，490位的天冬酰胺与另一残基形成稳定的桥接，帮助将衣壳的两段环保持在精确构象。这一稳定的构象似乎对强效的抗体结合和高效的猪肝细胞停靠都必不可少。492位的蛋硫氨酸进一步支持这一稳定结构，降低环区的摆动。

在人类与猪病毒之间互换部件

为了检验这两处残基是否真正控制病毒能感染哪些宿主，研究人员利用逆向遗传学工程化了“互换”病毒。他们在一种人类限制性1型病毒中引入了位于490和492的亲猪型残基，反之亦然，在一种4型病毒中将亲猪型残基替换为人类型。细胞培养中，这些变化产生了显著效果。被修改的1型病毒获得了与天然4型病毒一样有效地结合并感染猪肝细胞的能力。相反，被改变的4型病毒失去了与猪细胞结合的能力，表现更像仅感染人类的类型。然而，当这些工程化病毒在活体小型猪中测试时，只有原始的4型病毒能够建立完全感染；被修改的病毒，包括“亲猪化”的1型，未能致病，尽管所有病毒都能轻易感染猴子。

跨越物种屏障不止一把钥匙

这些发现表明，乙型肝炎衣壳上的490位与492位残基是关键的分子钥匙，帮助某些病毒株停靠并感染猪肝细胞，同时仍可感染人类。然而，这两个位点并非全部：仅赋予人类限制性病毒以亲猪型钥匙并不足以使其在活体动物中真正适应猪。病毒基因组的其他部分，以及宿主因子——例如细胞表面受体与免疫反应——很可能共同决定某一株能否跨种传播并扩散。通过定位这些影响病毒表面的关键热点，这项工作加深了我们对微小基因改变如何改变病毒宿主范围的理解，并为更好的监测、疫苗以及遏制动物到人类传播的策略提供了基础。

引用: Tang, ZM., Yang, CY., Wen, GP. et al. The crucial but insufficient role of E2s domain’s residues 490 and 492 in determining the host tropism of hepatitis E virus. Nat Commun 17, 2528 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69125-5

关键词: 乙型肝炎病毒, 人畜共患传播, 宿主嗜性, 病毒衣壳, 跨种感染