达拉图单抗治疗系统性红斑狼疮：一项单臂II期试验

这项研究为何重要

系统性红斑狼疮，常简称为狼疮，是一种慢性疾病，免疫系统错误地攻击体内自身组织，导致疼痛、乏力和器官损伤。许多重症狼疮患者对常规治疗反应不佳，仍面临持续症状和长期风险。本研究探讨了一种用于多发性骨髓瘤、能清除有害抗体产生细胞的抗癌药——达拉图单抗，是否可以重新用于抑制顽固难治狼疮患者的错误免疫反应。

平息异常抗体的新路径

在狼疮中，许多损伤由靶向自身DNA及其他细胞核成分的抗体驱动。这些自身抗体形成的免疫复合物沉积在肾脏、皮肤、关节和血管等器官，引发炎症。它们由分泌抗体的细胞和长期存活的浆细胞产生，后者可存活多年并常对常规免疫抑制药物耐受。达拉图单抗靶向一种名为CD38的分子，该分子在这些抗体“工厂”上高表达。通过结合CD38，药物将这些细胞标记为待清除的目标，并可能重置狼疮中受扰的T细胞功能。研究者设计了一项II期试验，以验证短期达拉图单抗治疗能否安全地降低有害抗体并改善病情活动度。

在难治性狼疮患者中的试验

DARALUP试验入组了10名女性，她们为中重度狼疮且在尝试过中位6种既往治疗（包括若干现代生物制剂）后仍有活动性疾病。所有患者均有高滴度抗双链DNA抗体并累及关节、皮肤、血液及常见的肾脏等重要器官。受试者维持既有的基础用药，同时接受为期八周的每周皮下注射达拉图单抗固定剂量，并在给药前使用低至中等剂量的地塞米松作为预处理。主要终点为治疗起始后12周抗DNA抗体水平降低的幅度；研究组还在36周内追踪临床疾病评分、肾功能、生活质量和不良反应。

自身抗体与病情活动的快速下降

到第12周，所有患者血中抗DNA抗体水平均有所下降，中位下降约110 IU/ml——相较基线约下降60%。常在狼疮活动期被消耗的补体蛋白水平上升，提示持续的免疫攻击减少。与此同时，标准化的疾病活动评分显著改善：中位SLEDAI-2K评分从12降至4，并在第36周仍保持低位。关注关节和皮肤的临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index）和皮肤狼疮病变面积与严重度指数（Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index）在第12周均降至接近零。在有活动性肾炎的患者中，尿蛋白丢失约减半。所有10名患者在第12周均达到了常用的复合反应指标（SRI-4），第36周仍有7名患者维持该反应，即使在第12周后类固醇剂量已逐步减停。

免疫系统内发生的变化

详尽的血液分析显示，达拉图单抗完成了其预期作用：显著耗竭了循环中的抗体分泌细胞，尤其是与活动性狼疮强关联的成熟IgG产生细胞。总IgG水平和针对破伤风等疫苗的抗体也下降，提示骨髓中长期存活的浆细胞受到了影响。同时，T细胞总体数量保持稳定，但其功能表现发生了转变。CD4和CD8 T细胞的基因表达模式显示由I型干扰素驱动的信号减少——这些分子在狼疮中长期升高——并出现能量代谢改善及细胞压力减轻的迹象。通常抑制自身免疫但在狼疮中常功能异常的调节性T细胞显示出与功能改善一致的变化。总体来看，这些发现既指向有害抗体“工厂”的清除，也表明免疫平衡的更广泛“重置”。

安全性的权衡与尚存问题

该治疗总体耐受良好。未出现严重不良事件或因治疗相关原因退出研究的情况。但10名患者中有9名出现了某些治疗引发的副作用，最常见的是轻中度感染、胃肠不适、注射部位反应、乏力以及抗体水平低下（低丙种球蛋白血症）。5名患者的IgG水平降至预设安全阈值以下，因而接受了预防性的人血丙种球蛋白静脉注射（IVIG）。天然杀伤细胞在治疗早期也出现下降，但随后恢复。重要的是，尽管反应强烈，但并不完全或永久。在若干个体中，抗DNA抗体和抗体分泌细胞逐渐回升，两名患者在约第20周和第24周出现疾病反跳，需要额外的生物制剂治疗。

这对狼疮患者意味着什么

对普通读者来说，这项小规模研究的要点是：对一小组长期难治的狼疮患者，短程达拉图单抗治疗显著抑制了过度活跃的免疫系统，带来了快速且广泛的临床改善，在观察期内未见严重安全警示。这种方法主要通过清除持续产生有害抗体的细胞发挥作用，同时也缓解了狼疮T细胞中一些更深层次的免疫失衡。然而，这仍然是一项早期单臂研究，仅入组10名参与者，疗效并不持久，无法称为一次性治愈。需要更大规模、对照性的试验来明确最可能受益的人群、治疗时长，以及如何将达拉图单抗与其他疗法最佳结合以维持缓解并将感染风险降到最低。

引用: Ostendorf, L., Zernicke, J., Klotsche, J. et al. Daratumumab in systemic lupus erythematosus: a single-arm phase 2 trial. Nat Commun 17, 1312 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69112-w

关键词: 系统性红斑狼疮, 达拉图单抗, 自身抗体, 浆细胞, 自身免疫治疗