Tenascin C+ 肌纤维母细胞通过促进小鼠血管壁中神经—巨噬细胞互作加剧新内膜增生

血管愈合走向错误的方向时

重新打通堵塞动脉的手术，如血管成形术和搭桥术，挽救了无数生命。但这些手术常常留下一个隐秘的问题：随着时间推移，处理过的血管可能向内瘢痕化，再度变窄，使患者再次面临风险。该小鼠研究揭示了血管壁中支持细胞、神经和免疫细胞之间出人意料的三方对话，这种对话驱动了有害的过度愈合，并指出一种叫做 tenascin C 的分子是打破这一循环的有前景的靶点。

更仔细地观察动脉中的问题性瘢痕

当动脉在受伤或手术操作时，内层衬里可能过度生长。这种向内的增生称为新内膜增生，会使血管壁增厚并缩小血液流通通道。血管最外层的外膜含有成纤维细胞——这些支持细胞在正常情况下维持血管结构。在这个通过部分结扎颈动脉以模拟损伤的小鼠模型中，研究人员使用单细胞基因谱分析和空间定位绘制了参与过程的主要细胞类型目录。他们发现成纤维细胞尤其丰富，并在损伤后表现出显著的行为改变，这提示这些细胞可能是瘢痕反应的核心参与者。

产生瘢痕的 tenascin C 细胞的崛起

对成纤维细胞群体的深入分析显示了一个在损伤后才出现的独特亚群。这些细胞具有肌纤维母细胞的标志——高表达收缩蛋白 α-平滑肌肌动蛋白和另外一种标志蛋白 periostin，表明它们已经转变为产瘢痕的状态。关键是，这个亚群还产生大量 tenascin C——一种在健康成年组织中通常稀少但在疾病与组织修复中丰富的基质蛋白。体外实验显示，将正常外膜成纤维细胞暴露于转化生长因子β或额外的 tenascin C，可促使它们成为这些 tenascin C 阳性的肌纤维母细胞。随后这些细胞分泌更多的 tenascin C，通过一对特定的表面受体——整合素 αvβ1——形成自我强化的环路，从而稳定并扩大产瘢痕细胞群。

神经和免疫细胞进入邻里

事情并未止步于瘢痕形成。借助 3D 全片成像和空间转录组学，研究人员观察到富含 tenascin C 的肌纤维母细胞在外膜中聚集在新生神经纤维和名为巨噬细胞的免疫细胞附近。受损动脉显示出致密、缠结的感觉神经以及比正常更多的类突触结构，这在小鼠和有人类新内膜增生的动脉样本中均可见到。这些区域的巨噬细胞具有炎性特征，产生诸如 IL-1β 和 TGF-β1 等可进一步助长瘢痕化的分子。总体数据描绘出一个重组的微环境图景：产瘢痕细胞、神经与巨噬细胞在空间上相互交错并互相影响。

一种召唤更多防御者的神经信号

为弄清这些细胞如何通讯，团队聚焦于感知损伤刺激的感觉神经。在培养中，富含 tenascin C 的肌纤维母细胞促进了背根神经节神经元神经纤维的生长。在受损小鼠中，这些感觉神经元上调了 CCL2 的产生——一种众所周知能够吸引巨噬细胞的化学信号。当神经元和巨噬细胞共同培养时，巨噬细胞沿着生长的神经纤维迁移，类似于体内它们围绕动脉的行为。沉默神经元中的 CCL2 明显减少了巨噬细胞的募集。在动物实验中，使用毒素降低感觉神经活性，或选择性在成纤维细胞中删除 tenascin C，均降低了神经密度、CCL2 水平、巨噬细胞累积，并最终减轻了血管壁增厚。两种干预同时使用并未带来额外益处，提示它们作用于同一条通路上。

为什么这一路径重要

综合来看，这些发现揭示了一个恶性循环：损伤促使成纤维细胞转变为产生 tenascin C 的肌纤维母细胞；这些细胞重塑基质并刺激感觉神经；被激活的神经释放 CCL2，从而吸引巨噬细胞；巨噬细胞分泌炎性和促纤维化因子，进一步加剧瘢痕化并使动脉变窄。通过将 tenascin C 及其下游的神经—巨噬细胞轴识别为该循环的核心驱动因子，这项工作表明针对该分子或其信号伙伴的治疗有望帮助维持修复后动脉的通畅时间更久，为心血管手术后的患者提供更持久的保护。

引用: Tong, X., Shi, G., Fang, Z. et al. Tenascin C⁺ myofibroblasts exacerbate vascular neointimal hyperplasia by propagation of nerve-macrophage interactions in mice. Nat Commun 17, 2199 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69062-3

关键词: 新内膜增生, tenascin C, 血管重塑, 感觉神经, 巨噬细胞炎症