一种分子定义的皮质基底—前额叶—丘脑回路调节雄性小鼠的疼痛感觉与情绪维度

为何这个大脑回路对疼痛至关重要

疼痛不仅仅是刺痛或钝痛；它还带有情绪冲击，并能在多年内重塑我们的情绪与行为。许多慢性疼痛患者无法从现有药物中获得充分缓解，且常伴严重副作用。这项在雄性小鼠中的研究发现了一个分子上定义明确的大脑回路，能调节疼痛的强度与令人不适的程度。通过描绘并操控这一路径，工作指向了更有针对性的缓解慢性疼痛的方法，而不必单纯依赖传统止痛药。

一条从“思考”大脑到疼痛枢纽的隐秘高速公路

研究者将注意力集中在内侧前额叶皮层——一个参与决策、情绪与疼痛控制的前脑区域——以及丘脑，一个塑造疼痛强度和不适感的深层中继中心。他们发现内侧前额叶皮层中、一类由名为 Foxp2 的基因标记的特定细胞，构成了通向丘脑的主要输出通路。这些细胞主要位于最深的皮层层次，向特定的丘脑核团发出长投射，而对前额叶皮层的其他典型靶区则较少投射。通过示踪方法和全脑映射，团队表明这些 Foxp2 标记的神经元与三个位于疼痛处理网络中的丘脑区域存在强连接：旁纹状核（parataenial nucleus）、背内侧丘脑（mediodorsal thalamus）和腹内侧丘脑（ventromedial thalamus）。

当疼痛来袭，关键的控制中心沉默

为观察该通路在疼痛状态下的行为，科学家在内侧前额叶皮层上方植入微小透镜，并在清醒小鼠中记录单个 Foxp2 标记神经元的活动。在短暂机械夹捏、由福尔马林引起的化学性疼痛以及持续性炎症性疼痛中，这些细胞一致表现为活动降低：大多数在疼痛发作期间及炎症伤害后的几天内爆发活动减少。这种沉默并非轻微；在某些条件下，超过三分之一到近一半的细胞显著活性下降。这一发现提示，急性和慢性疼痛状态部分可能反映了前额叶天然制动系统的沉默，而该系统本可帮助抑制疼痛。

开关回路可重塑疼痛体验

团队接着探问，这种沉默是疼痛的副产物还是其驱动因素。利用遗传工具，他们长期阻断或短暂增强 Foxp2 标记神经元的输出。持续性失活使小鼠对触觉和热刺激更为敏感，表明该通路在通常情况下抑制传入的疼痛信号。相反，短时激活提高了疼痛阈值，减少了福尔马林试验中晚期舔舐行为（衡量持续性炎症疼痛的一项指标），并使小鼠更偏好电路被激活的环境，表明缓解了疼痛带来的情绪负担。通过对通路特定分支进行光刺激，研究者显示投射到旁纹状核的支路同时降低了躯体敏感性和应对行为，而投射到背内侧及腹内侧丘脑的支路主要调节疼痛的情绪与行为维度。总体而言，这些结果揭示了一个精细分工的连接方案：同一前额叶细胞群的不同分支控制疼痛体验的不同方面。

化学调节：胆碱能增强带来的镇痛效应

是什么控制这些前额叶的止痛神经元？示踪实验发现来自基底前脑一处胆碱能区域——水平斜带（horizontal diagonal band）——的强输入。许多从该区域发送信号到 Foxp2 标记神经元的细胞使用乙酰胆碱，这是一种参与注意与唤醒的神经递质。激活这一胆碱能投射可降低机械敏感性和应对行为，并缓解炎症性高敏感性，尽管它对疼痛的负性情绪基调影响不明显。在受体端，Foxp2 标记神经元被发现富含一种特定的乙酰胆碱受体类型，即 α4β2 烟碱型受体。将选择性 α4β2 激动剂直接送入内侧前额叶皮层可使小鼠对热和触觉疼痛的不敏感性增加，即便处于慢性炎症状态，并提升 Foxp2 标记神经元的活动。阻断这些神经元会消除该药物的益处，表明该受体通过激活这类细胞来实现镇痛作用。

这对未来疼痛治疗意味着什么

通俗而言，这项研究识别出一条精确的三步通路：基底前脑中的一个胆碱能“起动”区域、内侧前额叶皮层中一组专门的控制细胞，以及丘脑中不同的中继枢纽，它们分别调节疼痛感觉的强度、痛苦的情绪性以及我们的反应方式。疼痛似乎使这一路径关闭；重新激活它——无论是通过直接刺激还是靶向其乙酰胆碱受体——都能减轻雄性小鼠炎症性疼痛的刺痛和痛苦。尽管将这些发现转化到人类及其他类型的慢性疼痛仍需大量工作，但结果突显出一种有前景的策略：与其钝化所有感觉，未来的治疗或许可以恢复或微调大脑自身的止痛回路，从而实现更有效且可能更安全的长期疗法。

引用: Xie, G., Liu, Y., Qi, X. et al. A molecularly defined basalo-prefrontal-thalamic circuit regulates sensory and affective dimensions of pain in male mice. Nat Commun 17, 2134 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69001-2

关键词: 慢性疼痛, 内侧前额叶皮层, 丘脑, 胆碱能信号, 烟碱型受体