术前改良 FOLFIRINOX 联合 nivolumab 在边缘可切除胰腺导管腺癌中的应用：一项试点 I 期临床试验

这项研究为何重要

胰腺癌是最致命的癌症之一，部分原因是肿瘤常常缠绕重要血管，导致手术风险高且复发率高。医生已有强效的化疗药物和新型的免疫增强药物，但迄今为止，大多数联合方案并未显著延长胰腺癌患者的生存期。本研究在术前测试了一种有前景的组合——强烈化疗方案与免疫治疗的结合——并深入分析了患者的肿瘤样本，以理解免疫系统为何仍难以控制该疾病。

术前的新治疗方案

研究对象为“边缘可切除”胰腺癌患者，即肿瘤接触主要血管但仍有可能切除。标准治疗已包括术前数月化疗以缩小肿瘤并清除体内潜在的隐匿病灶。在这项试点试验中，28 名患者接受了经改良的四药强效化疗组合 FOLFIRINOX 联合 nivolumab（一种解除免疫细胞抑制的药物）。药物最多给药六个周期，之后医生重新评估是否可行手术。

安全性与早期临床结果

一项重要问题是添加免疫治疗是否会使治疗或手术变得过于危险。研究发现，该组合总体耐受良好。近 80% 的患者按计划接受了手术，且未见与 nivolumab 明确相关的严重免疫相关不良反应。严重的治疗相关问题反而更多与化疗有关，例如白细胞计数低。在手术中，外科医生在大多数患者中能够完整切除肿瘤，严重的手术并发症（如严重的胰腺漏）较为罕见。

对切除肿瘤的显微镜检查显示，大多数患者肿瘤确有治疗损伤的明确证据。约 9% 的患者外科标本中未检出癌细胞，另约 9% 仅有微小残余；大多数则呈现强烈但不完全的应答。血液和影像学上的肿瘤活性指标常有改善，术后无病复发生存的典型时间约为一年半左右。然而，当研究者将这些结果与通常仅接受化疗的情形相比时，未发现加入 nivolumab 能显著延长整体人群的生存期的有力证据。

肿瘤内部发生了什么

为理解免疫治疗为何未带来更大益处，研究团队分析了治疗前后取得的肿瘤样本，并与接受单纯化疗的类似患者样本进行了比较。通过现代基因测序技术和组织切片的精细染色，他们发现接受 nivolumab 联合化疗的肿瘤中，两类关键免疫细胞的含量增加：杀伤性 T 细胞（可直接攻击癌细胞）和浆细胞（产生抗体）。表面上看这是令人鼓舞的，因为在其他癌种中，免疫治疗后杀伤性 T 细胞的激增常预示更好的结局。

紊乱的免疫“邻里”结构

更深入的分析呈现出更令人不安的图景。许多额外的浆细胞聚集在肿瘤内称为淋巴聚集体的小型免疫“邻里”中。在其他癌症中，结构良好的此类构造有助于训练 T 细胞和 B 细胞识别并对抗肿瘤。然而在本研究中，肿瘤内的淋巴聚集体往往显得紊乱，浆细胞与其 B 细胞前体的比例异常偏高。这些以浆细胞为主的簇常缺乏中心记忆 T 细胞和早期“前驱疲惫”T 细胞——恰好是 PD‑1 抑制剂如 nivolumab 可重新激活的亚群。相反，这些簇富集的是“终末疲惫”T 细胞，它们看起来疲惫不堪，对抗癌细胞的能力较弱。

对患者意味着什么

总体而言，术前将 nivolumab 与强效化疗联合使用似乎安全并能有效缩小肿瘤，但并未明确使大多数此类胰腺癌患者比单纯化疗获得更长生存。一小部分患者疗效极佳，出现完全或近完全缓解并多年无复发，提示可能存在一类能够从该策略获益的肿瘤亚群。免疫图谱分析表明，在许多患者中，PD‑1 抑制可能以不利的方式重塑了肿瘤内部的免疫格局，推动了抗体产生细胞和疲惫 T 细胞的积累，而不是建立持久且协调的攻势。未来的治疗可能需要保护或恢复肿瘤中健康的免疫“邻里”结构，使 T 细胞与 B 细胞能够更有效地协同工作，从而有望将免疫治疗变为对抗胰腺癌的更强有力盟友。

引用: Wainberg, Z.A., Link, J.M., Premji, A. et al. Neoadjuvant modified FOLFIRINOX plus nivolumab in borderline-resectable pancreatic ductal adenocarcinoma: a pilot phase 1 trial. Nat Commun 17, 2232 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68976-2

关键词: 胰腺癌, 免疫治疗, 化疗, 肿瘤微环境, 临床试验