尿液簇蛋白作为人类肾病进展和内皮素受体拮抗剂 atrasentan 反应的生物标志物：来自 SONAR 试验的探索性分析

这项研究为何重要

慢性肾脏疾病对许多 2 型糖尿病患者来说是一种无声的威胁，常常在多年内进展而症状才显现。医生有可以延缓损害的药物，但并非所有人都能同等受益，而且很难早期判断谁真正得到了保护。本研究探讨一种名为簇蛋白（clusterin）的蛋白质，测自尿液，是否能像肾脏的实时“状态指示灯”——既反映疾病进展速度，也显示特定药物 atrasentan 是否真正发挥作用。

来自肾脏的新信号

目前，肾脏专科医生通常依靠两项主要化验指标：尿蛋白排泄量和肾小球滤过功能。这些指标有用，但可能因与治疗无关的因素波动，且不能提供关于驱动疾病的底层生物学过程的详细信息。研究者希望找到更精准的指标——直接关联肾内过程并且与 atrasentan 针对的通路相连。atrasentan 是一种阻断内皮素‑1（内皮素一种收缩血管分子）作用的药物。研究人员利用来自大型 SONAR 试验的储存尿样，对一千多种蛋白进行筛查，查看哪些蛋白随治疗发生变化并随停药而逆转，同时跟踪长期肾脏结局。

发现突出的尿液蛋白

在这次广泛筛查中，有十六种尿液蛋白在短期 atrasentan 治疗后发生变化，并在停药后出现逆转。其中四种可以用常规实验室检测可靠测得，但有一种——簇蛋白——尤为突出。在接受六周 atrasentan 治疗期间尿液中簇蛋白水平下降的患者，更可能属于“应答者”群体，其肾功能在两年多的随访中保持稳定。相比之下，簇蛋白水平升高的人较少受益。这提示尿液簇蛋白可能不仅是损伤的被动产物，而是反映肾脏对内皮素‑1 阻断的反应。

将标志物与肾组织联系起来

为验证尿液信号是否真实反映肾内事件，团队检查了小鼠和人类的肾脏组织。在一种会出现严重肾病的糖尿病小鼠模型中，atrasentan 使超过一千个基因的活性发生逆转，其中包括许多内皮素通路相关基因。在这一模式中，编码簇蛋白的基因与内皮素通路激活水平呈强关联。人类肾活检数据也呈现相似情形：病变肾脏中的簇蛋白基因活性高于健康供体，且基因活性最高者肾功能更差、随访期内更易进展至肾功能衰竭或显著功能丧失。单细胞分析进一步显示，簇蛋白由若干关键肾脏细胞类型产生，尤其是参与瘢痕形成和血管变化的肾小管细胞与内皮细胞。

在数千名患者中检验簇蛋白

随后，研究者回到完整的 SONAR 试验样本，该试验纳入了 3000 多名患有 2 型糖尿病和慢性肾脏疾病的参与者。他们在开始使用 atrasentan 前以及治疗六周后测定了尿液簇蛋白。较高的基线尿簇蛋白水平与更高的严重肾脏结局风险相关，即使在控制年龄、血压、血糖和常规肾功能指标后仍然显著。值得注意的是，给予 atrasentan 后，平均尿簇蛋白下降约 40%，且在最初六周内簇蛋白每下降一倍，与随后肾脏并发症显著减少相关。即便考虑到传统尿蛋白水平的变化，这一关系仍成立，表明簇蛋白提供了除现有检测之外的新信息，而非简单重复已有指标。

对患者意味着什么

对于生活在糖尿病与慢性肾脏疾病中的人群，这些发现指向一个可以更个体化用药的未来。测定尿液簇蛋白可能有助于识别处于最高风险的患者，并且同样重要的是，在数周内显示像 atrasentan 这样的药物是否真正抑制了肾脏内的损伤性过程。尽管在将该检测纳入常规临床前还需更多研究，这项工作表明，一次简单的尿液采样未来或能指导精准治疗，避免让部分患者接受无效治疗，并将保护性用药集中用于最可能获益的人群。

引用: Ju, W., Nair, V., Vart, P. et al. Urinary clusterin as a biomarker of human kidney disease progression and response to the endothelin receptor antagonist atrasentan: An exploratory analysis from the SONAR trial. Nat Commun 17, 2482 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68973-5

关键词: 慢性肾脏疾病, 2 型糖尿病, 尿液生物标志物, 内皮素受体拮抗剂, 精准医学