可溶性 CD26 的昼夜波动决定脐带血移植时间对急性移植物抗宿主病的影响

为何抢救生命的移植时间重要

对于白血病和其他血液癌症患者，脐带血移植可以拯救生命——但也存在危险风险：新的免疫细胞可能攻击患者自身组织，这种并发症称为急性移植物抗宿主病（aGVHD）。本研究提出了一个出人意料却极具实用价值的问题：医生在一天中何时输注脐带血，会不会显著改变该风险？如果有，原因是什么？答案涉及我们的体内时钟以及一种鲜为人知的免疫分子——可溶性 CD26。

早晨与晚晨：小小时间差，影响巨大

研究者回顾分析了 2014 至 2020 年间 434 名接受单单位异源冷冻脐带血移植的急性白血病患者的医疗记录。所有患者在移植前均处于缓解期，并接受了相似的预防排斥用药。由于脐带血单位主要在早晨解冻并输注，研究团队将 9:40 a.m. 之前输注的患者与 9:40 a.m. 之后但仍在中午之前输注的患者进行比较。除年龄外，两组在疾病和移植相关因素上非常相似，从而可以公平地聚焦于时间因素的影响。

更早的输注，较少的严重并发症

尽管两组在轻中度 aGVHD 的发生率相当，但严重 aGVHD（Ⅲ–Ⅳ 级、可能危及生命）在较早输注组明显少见。在 9:40 a.m. 之前接受治疗的患者发生这些严重并发症的概率显著低于在较晚日上午接受治疗的患者。这个时间差异还反映在长期结局上：三年随访中，较早输注者的移植相关死亡率较低，总体生存率、无病生存率以及“无 GVHD、无复发”生存率更高。重要的是，更早进行移植并未增加肿瘤复发风险，表明这是一种在不牺牲疗效的情况下获得的真实安全收益。

体内时钟与一个隐藏的免疫开关

为了解为何几个小时会产生如此大的影响，研究团队检查了患者在接受强化化疗后、脐带血输注前的血样，并在一天不同时间测量了近 50 种免疫信号分子。其中一项指标尤为突出：可溶性 CD26（又名 DPPIV）。该分子的水平在清晨约 7:00 降至低点，而在晚晨和下午升高，呈现出日间节律。较高的可溶性 CD26 与更“炎性”的免疫环境相关——多种促炎信号水平较高，而帮助维持肠道免疫平衡的 IL-18 水平较低。附加的鼠类和人体组织实验证明，肠道与皮肤的上皮细胞受各自的昼夜节律调控，推动血液中 CD26 的日间波动。

从分子到器官损伤——以及如何阻断它

研究者进一步探查可溶性 CD26 如何将免疫反应推向 aGVHD。在体外培养中，向混合的人类免疫细胞体系中添加该分子，会增强单核细胞（呈递抗原的免疫细胞）的活性，使其向 T 细胞展示更多“启动”信号。在这种环境下，T 细胞增殖更多、转向攻击性表型，并产生更多炎性物质。相反，西他列汀——一种阻断 CD26 酶活性的糖尿病药物——可以抑制 T 细胞活化，促使免疫反应更克制、炎性倾向降低。在小鼠移植模型中，于输注前短期使用西他列汀能显著减轻 aGVHD 严重程度并改善存活率，尤其是在那些自然 CD26 活性较高的时段进行移植时。值得注意的是，这些益处并非源于造血细胞恢复加快，而明确指向免疫调节是关键机制。

把时间和靶向药物变成实用工具

综合来看，这项工作表明体内的昼夜节律在移植时刻为免疫系统确定了“基调”，而可溶性 CD26 是一个重要的开关。当脐带血在清晨早些时候输注时，这个开关处于较低状态，患者发生严重 aGVHD 的风险较小并且生存更好。对于能够调整日程的中心来说，将脐带血移植安排在清晨，可能成为一种简单且无成本的改进措施。对于无法优化时间的患者，短期使用阻断 CD26 的药物（如西他列汀）可能提供第二道防线。该研究强调，留心时间——以及单一可药物干预的分子——可以使高风险治疗更安全、更有效。

引用: Wu, Y., Hou, Y., Wang, D. et al. Circadian fluctuation of soluble CD26 dictates the impact of the timing of cord blood transplantation on acute graft-versus-host disease. Nat Commun 17, 2176 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68958-4

关键词: 脐带血移植, 昼夜节律, 移植物抗宿主病, 可溶性 CD26, 西他列汀