人类大脑前额叶蛋白质组学识别出精神分裂症中受损的能量代谢和神经元功能

为何大脑能量与连通性在精神分裂症中至关重要

精神分裂症常以幻觉和妄想来描述，但这些症状之下隐藏着大脑细胞如何使用能量与相互通信的问题。本研究深入研究了前额叶皮层的化学组成——该脑区对计划、决策和工作记忆至关重要——通过直接测量捐献人脑中的数千种蛋白来探查变化。通过将精神分裂症患者与精心匹配的无该疾病个体进行比较，研究者发现一种模式：大脑的“能量工厂”似乎在运行不足，而其通信与信号传导的机制则被推向了过度活跃的状态。

聚焦大脑的“思考中心”

研究团队聚焦于背侧前额叶皮层，这一脑区多次与精神分裂症的认知问题相关联。使用激光引导显微解剖，他们从96例尸检脑（47例精神分裂症，49例对照）中分离出皮层的上层和深层。他们随后应用先进的质谱技术定量了5000多种不同的蛋白质。此项工作的一个关键优势在于，他们在两组皮层层次中独立重复了分析，并校正了多种可能的混杂因素，比如年龄、死亡到组织保存的时间以及技术处理差异。精神分裂症的变化模式在上层和深层之间高度一致，提示这是一种广泛的、层面范围的紊乱，而非局部缺陷。

能量工厂低于负荷运行

一个最明确的信号是线粒体内膜相关蛋白的普遍下降。线粒体是产生神经元大部分燃料（以ATP形式）的微小结构。参与能量产生链中若干主要步骤的组分——即被称为复合体 I、II、IV 和 V 的部分——出现减少。这些复合体有助于传递电子并泵送质子以驱动 ATP 合酶，后者作为最终的“涡轮”生成 ATP。当构成该机械的蛋白减少时，系统的能量生成能力可能下降。研究还发现核糖体（细胞的蛋白质合成机器）构建模块和蛋白酶体（分解损坏蛋白的装置）的成分减少。总体来看，这些变化指向一种能量较低且持续更新与清除细胞组分能力受损的大脑环境。

信号与运输系统处于过度运转状态

与之形成鲜明对比的是，许多控制信号和细胞内运输的蛋白在精神分裂症大脑中升高。研究者观察到大量激酶水平上升——激酶通过添加磷酸基团来开启或关闭其他蛋白的功能；还有调节小型分子开关（称为GTP酶）的蛋白增加。这些开关帮助控制膜转运以及细胞内货物的移动。参与沿细胞内骨架运输物质以及在细胞表面之间运送囊泡的蛋白也更为丰富。针对突触（神经元交换信息的连接处）的分析显示，突触的左右两侧——突触前和突触后——都携带着改变的蛋白集合。这表明释放化学信使的机制与接收这些信使的结构都受到扰动。

将基因、脑细胞与疾病联系起来

为将这些蛋白变化置于更广泛的生物学背景中，作者将他们的结果与大型精神分裂症遗传学研究及来自同一脑队列的单核RNA测序数据进行了比对。许多改变的蛋白属于已被全基因组关联研究（GWAS）指认的基因集合，尤其是与精神分裂症和双相情感障碍相关的集合，表明观察到的蛋白异常与遗传易感性相关联。在受影响的通路中，有相当一部分——尤其是与线粒体功能和氧化磷酸化相关的——在RNA水平上也显示出相似的趋势，这强化了这些变化并非随机噪音的论断。然而，有些特征，例如激酶的普遍上升和特定突触调控因子的改变，在蛋白水平上更为显著，提示在RNA生成之后还存在额外的调控层次。

这对理解与治疗精神分裂症意味着什么

对普通读者而言，主要结论是：前额叶皮层中的精神分裂症看起来像是供给与需求的不匹配。一方面，大脑的能量生产与维持系统被调低；另一方面，信号与通讯网络被调高并发生重塑。神经元是身体中最耗能的细胞之一，尤其是在其突触处，因此即便是温和但长期存在的ATP生成下降，也可能使其难以维持精确、快速的通信。作者认为，这种慢性能量短缺，结合突触和运输蛋白的改变，可能构成精神分裂症认知困难及其他症状的基础。他们的工作指向通过增强线粒体功能和恢复健康突触平衡作为未来治疗的有希望方向。

引用: Koopmans, F., Dijkstra, A.A., Li, WP. et al. Human brain prefrontal cortex proteomics identifies compromised energy metabolism and neuronal function in Schizophrenia. Nat Commun 17, 2131 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68950-y

关键词: 精神分裂症, 前额叶皮层, 线粒体, 突触蛋白, 大脑蛋白质组学