TMEM63 蛋白作为机械激活并受胆固醇调节的脂质翻转酶，有助于膜的机械抗损伤性

细胞在物理应力下如何保持完整

我们的细胞不断受到挤压、拉伸和震荡，无论是在跳动的心脏、工作的肌肉，还是在穿透组织的肿瘤中。本研究揭示了一类膜蛋白——OSCA/TMEM63 家族，如何通过重新排列它们外层的脂质，帮助细胞在这种强烈的机械应力下存活。理解这一内在的“减震”系统，或能为听觉疾病、神经髓鞘问题乃至癌症扩散提供新的视角。

一种新型的细胞减震器

每个细胞都被一层由两层类脂分子组成的薄薄油性膜包裹。传统上，人们认为某些膜蛋白仅充当离子通道——在受到拉伸等刺激时允许带电颗粒进出的小阀门。OSCA/TMEM63 家族存在于从植物到人类的多种生物中，已知能对膜张力作出开启反应。早期的结构研究暗示，与经典离子通道不同，它们的孔道部分由脂质本身衬里。这提出了一个大胆的可能性：这些通道在细胞受力时，是否也能作为“翻转酶”，将脂质在膜的内外层之间翻转？

观察脂质穿膜翻转

为验证这一想法，作者将计算机模拟与由纯化组分构建的简化体外体系结合。在模拟中，若干 OSCA 和 TMEM63 蛋白的开放构象被嵌入模型膜中。脂质分子自发地通过这些蛋白的一条槽道从双层的一侧移动到另一侧，形成连接两个叶片的带状结构，同时为离子留下注水通道。平行的实验中，团队构建了包含荧光标记脂质和特定蛋白的大型人工“囊泡”。当外部试剂猝灭外表面的荧光时，任何进一步的信号下降只能由内层脂质翻转到外层解释。含有 OSCA1.1、OSCA1.2、OSCA2.2 或 TMEM63A/B 的囊泡显示出这种额外的荧光减弱，表明存在活跃的翻转，而不发生脂质翻转的对照通道则没有此变化。

结构与胆固醇如何调节这一过程

研究者接着探讨了 TMEM63 蛋白哪些特征控制这种双重行为。利用 AlphaFold2，他们生成了多种可能的人类 TMEM63 蛋白构象，从闭合到逐渐打开不等。模拟显示，一些体积较大的氨基酸残基在槽道中充当“瓶颈”。其中一个残基主要限制离子流，而其他残基则阻碍脂质移动。改变限制离子流的瓶颈残基会提高电导而几乎不影响脂质翻转，而改变脂质门控残基会使脂质更容易翻转，甚至在没有任何额外刺激的情况下引发细胞表面出现“请吃我”的信号。另一个关键调节因子是胆固醇——一种使细胞膜变刚性的成分。向模型膜中加入胆固醇显著减慢了脂质翻转，并在模拟和冷冻电镜结构中稳定了 TMEM63A 的闭合状态，胆固醇在蛋白的特定位点嵌入。

机械力作为开启开关

如果胆固醇通常在细胞内抑制翻转，那么在合适时刻是什么开启了它？团队使用环状糖分子环糊精，选择性地从膜中抽提脂质，从而在不去除胆固醇的情况下增加膜张力。在类细胞大小的囊泡中，只有在存在 TMEM63A 蛋白时，加入环糊精才激活脂质翻转，证明单纯的机械应力就能触发翻转。在活细胞中采用类似方法表明，仅温和去除胆固醇本身并不足以产生强烈翻转；需要随后的机械挑战。当工程化表达 TMEM63A 的细胞反复被拉伸时，它们会迅速在外表面暴露某些脂质，这是翻转的标志，而缺乏这些蛋白的细胞变化要小得多。

保护细胞免受破裂

除了翻转脂质外，机械激活的翻转在极端应力下改变了膜的物理行为。在承受高强度力的人工囊泡中，缺乏翻转酶的囊泡更倾向于破裂，而含有 TMEM63A 或已知翻转酶的囊泡则收缩、形成细长小管并大体保持完整。在一种天然表达 TMEM63A 与 TMEM63B 的人脑癌细胞系中，降低任一蛋白的表达会使细胞在遭受强机械应力时更容易破裂。这些发现一致支持这样一个模型：OSCA/TMEM63 蛋白在张力下充当阀门，暂时模糊膜内外面的常见差异。通过允许脂质快速重新分布，它们帮助平衡应力并防止灾难性的撕裂。

对健康与疾病的意义

简言之，这项工作表明某些对拉伸敏感的通道不仅传导电信号：它们还重组细胞的外层“皮肤”，以帮助其在受挤压时存活。TMEM63 蛋白作为机械激活的脂质翻转酶，其活性被膜成分（尤其是胆固醇）精细调节。这一机械抗损伤机制可能在细胞暴露于大力环境时尤为重要，从绝缘的神经纤维和耳朵的感音细胞到在致密组织中穿行的癌细胞。理解并最终操控这种离子通道—翻转酶的双重功能，或能开辟新的途径来保护易损组织，或相反，使难以消灭的癌细胞更脆弱。

引用: Lin, Y., Zhou, Z., Han, Y. et al. TMEM63 proteins act as mechanically activated cholesterol modulated lipid scramblases contributing to membrane mechano-resilience. Nat Commun 17, 2717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68919-x

关键词: 机械敏感离子通道, 脂质翻转, 细胞膜力学, 胆固醇调控, TMEM63 OSCA 蛋白