基于人类 iPSC 的肺纤维化模型揭示 p300/CBP 抑制可抑制肺泡过渡细胞状态

为什么肺部疤痕与我们所有人有关

特发性肺纤维化（IPF）是一种顽固的疾病，肺组织逐渐被瘢痕组织取代，使呼吸变得越来越困难。现有药物只能减缓这一过程，且常伴随令人不安的副作用。这项研究利用最前沿的干细胞和基因组学工具在实验室重建纤维化肺，提出了一个简单却关键的问题：我们能否找到一个开关，使受损的肺细胞远离有害状态并回归修复路径？

实验室中长成的“纤维化肺”窗口

为探索 IPF，研究人员从人类诱导多能干细胞（iPSC）构建了微型肺结构。这些 iPSC 被引导分化为肺泡细胞——覆盖微小气囊并负责气体交换的细胞——并与形成瘢痕的肺成纤维细胞共同培养。嵌入柔软凝胶中的这些“肺泡类器官”在行为上极似真实肺组织。当暴露于化疗药物博来霉素（已知会诱发肺损伤）时，凝胶在成纤维细胞牵拉下收缩，模拟了纤维化中组织收缩的现象。

基于该体系，团队筛选了 264 种小分子库，并自动测量每种药物抑制凝胶收缩的程度，借助深度学习图像分析工具保证读数的客观性。多数化合物无明显作用，但有一类化合物显著脱颖而出：针对 p300 和 CBP 蛋白的抑制剂，这些蛋白参与调控 DNA 的包装和基因的开启。库中所有 8 种针对 p300/CBP 的化合物在低剂量下均能减少收缩，凸显该通路作为调控纤维化的有希望的切入点。

麻烦制造者：过渡性肺细胞

近期研究揭示了疾病肺中一种问题性的“中间”细胞类型，称为肺泡过渡细胞状态。正常情况下，被称为 AT2 的支持细胞会成熟为超薄的 AT1 细胞，覆盖气囊并实现气体交换。然而在 IPF 中，AT2 细胞常陷于这种过渡状态，表达压力与修复相关基因，却未能完成向功能性 AT1 细胞的转变。这些过渡细胞聚集在纤维化区域并与成纤维细胞强烈交流，但此前尚不清楚它们是损伤的副产品还是纤维化的主动驱动者。

通过对类器官进行 RNA 测序和开放染色质谱分析，作者表明其模型中产生的过渡细胞与 IPF 患者肺中的相应细胞高度相符。诱导出的过渡细胞展现出应激、炎症和基质重塑的基因特征，并强烈激活共培养的成人肺成纤维细胞。关键在于，当 p300/CBP 被抑制时，过渡状态的标志物下降，AT2 身份更好地保留，成纤维细胞的激活也减弱。换言之，这些药物并非对细胞进行广泛毒杀；相反，它们选择性地防止 AT2 细胞陷入这一有害的滞留状态。

解开分子开关

为理解 p300/CBP 如何影响这一命运抉择，研究团队检查了组蛋白上的化学标记——这些蛋白帮助包装 DNA。一个特定的标记 H3K27 乙酰化，通常由 p300/CBP 在活性增强子和启动子处添加。在过渡细胞中，靠近应激反应和促纤维化基因的区域具有强烈的 H3K27 乙酰化，并富集了如 AP‑1 和 HNF1B 等转录因子的结合位点。当用 p300/CBP 抑制剂处理细胞时，这些位点的乙酰化标记减弱，许多促纤维化基因的表达下降。直接阻断 AP‑1，或用小干扰 RNA 降低 AP‑1 与 HNF1B 的水平，同样抑制了过渡程序和类器官收缩，从而将 p300/CBP、AP‑1 与 HNF1B 这一三者联系到驱动纤维化重塑的核心机制。

在体外研究之外，研究还在博来霉素诱导肺损伤的小鼠中测试了一个抑制剂 CBP30。给予 CBP30 的动物显示出过渡性上皮细胞减少、促瘢痕化的肌成纤维细胞激活降低，以及纤维化标志物表达减少。人类干细胞模型与动物模型之间的这一交叉验证增强了 p300/CBP 并非仅是实验室产物，而是真实调控肺纤维化的证据。

这对未来治疗意味着什么

对非专业读者来说，关键结论是作者构建了一个逼真的人类纤维化肺模型，并用它指出了一个新的药物靶点。他们的工作表明，肺纤维化部分由一种可逆的、应激诱导的过渡细胞状态驱动，该状态误导周围组织。通过降低 p300/CBP 的活性，可能有望抑制这一状态，使肺泡细胞维持在健康的发育轨道上，并减少推动成纤维细胞过度活化的信号。尽管 p300/CBP 抑制剂仍需优化安全性并接受临床检验，这项研究指向了针对 IPF 根本细胞间错误通讯的疗法，而非仅仅减缓其后果。

引用: Tsutsui, Y., Masui, A., Konishi, S. et al. Human iPSC-based Modeling of Pulmonary Fibrosis Reveals p300/CBP Inhibition Suppresses Alveolar Transitional Cell State. Nat Commun 17, 1214 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68909-z

关键词: 特发性肺纤维化, 肺泡类器官, p300/CBP 抑制剂, 过渡性上皮细胞, 肺干细胞