琥珀酸受体1限制造血并阻止急性髓性白血病进展

当细胞燃料失控时

我们的血液由骨髓中一小群隐匿的干细胞持续更新。该研究探讨了一种常见代谢副产物琥珀酸及其细胞表面感受器如何作为这一更新系统的刹车。当这套刹车失效时，健康造血与癌性增生之间的平衡可能会倾向于急性髓性白血病（AML）——一种侵袭性的血液癌。理解这一隐藏的控制开关，可能带来更精确的治疗方法，通过恢复机体自身的防护机制来抑制病情。

一种具有双重身份的化学信号

琥珀酸是细胞燃烧燃料时的常规副产物，尤其在线粒体这一细胞能量工厂内生成。在低氧条件下——如骨髓中常见的环境——琥珀酸容易积累。它既能在细胞内改变代谢和炎性反应，也能逸出细胞作为信号。在细胞表面，一种称为SUCNR1的受体检测琥珀酸并将其存在传递至细胞内部。先前的研究将琥珀酸和SUCNR1与炎症及有利于肿瘤生长的微环境联系起来，但它们在造血和白血病中的直接作用尚不清楚。

白血病患者中的预警信号

研究人员分析了数百例AML患者的基因表达数据，发现SUCNR1水平在个体间差异很大。那些白血病细胞产生较少SUCNR1的患者，其总生存期和无进展生存期均较短，即便在调整了年龄、性别和常规临床亚型后仍然如此。某些遗传亚群的AML更倾向于表现出特别低的SUCNR1。当团队将缺乏SUCNR1的人类AML细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，并向动物注射琥珀酸（在体内转化为琥珀酸盐）时，骨髓中的白血病负荷增加。这表明在SUCNR1低表达的癌症中，额外的琥珀酸可能实际上助长疾病进展，而不是抑制它。

对造血干细胞的隐藏刹车

为了理解SUCNR1在正常造血中的作用，科学家们转向了基因改造小鼠模型。当在整个动物或仅在造血细胞中删除SUCNR1时，骨髓变得过度活跃。干细胞和祖细胞数量增加，髓系细胞（如单核细胞和粒细胞）及B细胞在血液和脾脏中增多。这些类干细胞的存活率提高，在培养皿中形成的克隆更多，尽管它们在与正常细胞竞争移植时稍微降低了重建造血的能力。一个带有特殊报告基因的鼠系显示，只有一部分干/祖细胞实际上表达SUCNR1；这些SUCNR1阳性的细胞表现出特别受限的移植潜能。总体而言，该受体对干细胞库的规模和活动起到抑制作用。

从平衡防御到炎性过度驱动

对缺失SUCNR1的干/祖细胞进行的详细基因表达分析显示出显著转变。原始、静默干细胞的基因特征被削弱，而与炎症、活性氧和成熟血细胞相关的基因被增强。有两个分子尤为突出：S100A8和S100A9，这对“警报素”能够放大炎性信号。这些因子在干细胞区室内及周围的骨髓液中均有增加。当团队用抑制S100A9信号的药物tasquinimod处理缺失SUCNR1的小鼠时，干/祖细胞的过度扩增以及髓系和B细胞的过度产生在很大程度上被逆转。换言之，丧失SUCNR1造成的大部分损害可以通过切断S100A8/S100A9警报回路来挽回。

将脆弱点转化为治疗策略

科学家随后探讨是否可在AML中利用该通路进行治疗。在由MLL-AF9突变驱动的侵袭性小鼠白血病模型中——其Sucnr1水平非常低——用tasquinimod阻断S100A9，尤其是与一种强效SUCNR1激动剂联合使用时，减少了类白血病干细胞并降低了骨髓和脾脏的疾病负担。对接受化疗药物阿糖胞苷处理的人类AML模型的单细胞RNA数据分析显示，耐药的细胞簇富含S100A8和S100A9，而SUCNR1稀少且与另一组代谢活跃的细胞亚群相关，该亚群在治疗后收缩。在人类白血病细胞系中，激活SUCNR1增加了化疗诱导的细胞死亡，当过度表达SUCNR1时甚至可单独触发凋亡。综合这些发现，低SUCNR1不仅是预后不良的标志，也构成一种脆弱性：失去这道刹车的白血病细胞可能高度依赖S100A8/S100A9轴，对重新激活SUCNR1信号或阻断下游警报的策略特别敏感。

驯服白血病的一种新杠杆

对于非专业读者，核心信息是：看似平凡的代谢副产物琥珀酸及其受体SUCNR1在造血中构成了出人意料的安全系统。当SUCNR1存在并活跃时，它抑制干细胞，防止失控生长。当SUCNR1丧失或低表达——在某些AML患者中常见——琥珀酸和诸如S100A8与S100A9的炎性警报素可以推动干/祖细胞过度扩增并促进白血病。通过将抑制这种炎性警报的药物与恢复或模拟SUCNR1信号的制剂联合使用，可能把系统重新引导回平衡的造血状态，并提高现有化疗的疗效。

引用: Cuminetti, V., Boet, E., Heugel, M. et al. Succinate receptor 1 restricts hematopoiesis and prevents acute myeloid leukemia progression. Nat Commun 17, 2403 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68906-2

关键词: 急性髓性白血病, 琥珀酸受体, 造血干细胞, 代谢与癌症, 炎性信号