在小胶质细胞中抑制TGF-β信号刺激海马成年神经发生并减少成年小鼠的类焦虑行为

为什么脑内免疫细胞对情绪和记忆很重要

我们大多数人把免疫细胞视为巡视全身的守卫，而不是塑造思维和情感的因素。这项研究挑战了这一观念，表明居住在大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——可以显著影响海马中新生神经元的产生。研究者在成年小鼠中关闭小胶质细胞的特定信号通路后，促进了新生神经元的产生与存活，并观测到类焦虑行为的可测量变化。

大脑中安静的新生儿托育区

在成年哺乳动物中，新的神经元仍在少数专门的“托育区”产生。其中最重要的区域之一是海马的亚颗粒区，它有助于区分相似记忆、支持学习并参与情绪调节。在正常情况下，许多新生细胞在完全成熟前就会死亡。它们的数量会因运动、丰富的环境、压力、中风或癫痫等因素而增减。小胶质细胞不断巡视这一环境，但其反应性（“炎性”）状态究竟是助益还是有害于成年神经发生，一直不够清楚。

关闭小胶质细胞中的关键制动器

研究团队聚焦于一种称为TGF-β的信号分子，它通常使小胶质细胞保持平静和稳态。通过基因工程小鼠，他们在成年期选择性地抑制了小胶质细胞中的TGF-β信号——要么去除TGF-β配体本身，要么去除感知它的受体（ALK5或TβRII）。这使小胶质细胞转向一种反应性、促炎的表型，但并未引起广泛的神经元丧失。在这种状态下，小胶质细胞数量增加并改变形态，显示出激活迹象，而邻近的支持细胞——星形胶质细胞则基本未受影响。

更多新生神经元、更好的存活和改变的焦虑

当小胶质细胞的TGF-β信号被关闭时，海马的托育区出现了以DCX蛋白为标志的大量未成熟神经元。该峰值在基因开关激活约三周后出现，并在数周后导致成熟神经元数量的持续增加。对分裂细胞的细致追踪显示，主要影响是新生神经元的存活率提高，而不是单纯的细胞分裂加速。用药物完全去除小胶质细胞并不能复制这一效果，这表明关键不是小胶质细胞的缺失，而是TGF-β被沉默时形成的特定反应性表型。在行为学上，缺乏TGF-β信号的小胶质细胞的小鼠在高架迷宫的开放臂停留时间更长，这通常被视为类焦虑行为减少或去抑制的信号。在某些模型中，这些变化在小胶质细胞后来恢复更正常状态时消退，而在其他保持反应性的模型中则持续存在。

揭示新生神经元内的通路

为了弄清改变的小胶质细胞如何与新生神经元交流，研究者对海马细胞进行了单细胞RNA测序。他们发现不仅小胶质细胞，未成熟神经元的基因活性也发生了广泛变化。其中关键的是PTEN的减少——PTEN通常限制细胞生长——以及mTOR通路活动增加的迹象，mTOR促进细胞存活和生长。有趣的是，虽然促生长因子如IGF-1和TNF-α在反应性小胶质细胞中升高，但它们并非必需：即便在这些因子被遗传性移除时，神经发生的提升仍然存在。相比之下，当研究团队用雷帕霉素（一种抑制mTOR的药物）处理小鼠时，未成熟神经元的过剩及其过度分枝恢复至正常。新生神经元中下游mTOR标志物的水平也升高，而雷帕霉素能将其降低。

这对大脑健康可能意味着什么

综合来看，研究结果表明，当小胶质细胞中的TGF-β信号关闭时，这些细胞会采用一种促进海马新生神经元存活和整合的反应性状态，途径涉及新生神经元内的PTEN–mTOR轴。反过来，这与小鼠类焦虑行为的降低有关，尽管这也可能伴随学习与记忆方面的变化。对普通读者而言，关键信息是大脑自身的免疫细胞可以微调加入记忆回路的新神经元数量——并且谨慎地调整这一系统，未来或许能在增强有益的神经发生或抑制如癫痫或脑损伤后过度生长的有害神经元方面发挥作用。

引用: Ware, K., Peter, J., Yazell, J. et al. Inhibition of TGF-β signaling in microglia stimulates hippocampal adult neurogenesis and reduces anxiety-like behavior in adult mice. Nat Commun 17, 1440 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68885-4

关键词: 成年神经发生, 小胶质细胞, 海马, 焦虑行为, TGF-β信号