抗TLR2免疫疗法调节小鼠和人类模型中神经元向少突胶质细胞的α-突触核蛋白传播

这项研究为何重要

多系统萎缩（MSA）是一种罕见但进展迅速的脑部疾病，既有帕金森样的运动障碍，又伴随平衡和自主神经功能失常，如血压骤降。医生可以缓解症状，但目前无法减缓疾病本身的进程。本研究揭示了一个错误折叠的蛋白质如何在脑细胞间传播并破坏脑内“电缆绝缘层”（髓鞘），并展示了一种靶向抗体治疗在动物和细胞模型中可以阻断这一过程。该工作指向一种具体的、类似药物的策略，未来或能改变MSA的病程，而不仅仅是治疗其症状。

脑内“线路”如何出问题

在许多运动障碍中，包括帕金森病，名为α-突触核蛋白的蛋白质会在神经元内聚集成团。然而在MSA中，最显著的团块出现在一种称为少突胶质细胞的支持细胞内，这些细胞通常用脂质髓鞘包裹神经纤维以加速电信号传导。奇怪的是，少突胶质细胞自身几乎不产生α-突触核蛋白，这留下了一个长期的谜团：这些细胞内大量蛋白堆积来自何处？作者首先通过人脑样本和大规模RNA分析确认，少突胶质细胞确实比神经元产生远少的α-突触核蛋白，这强化了有害蛋白必须从细胞外进入的观点。

蛋白质从神经元传递到支持细胞

为验证这一点，研究团队建立了几种互补的模型。在培养皿中，他们从神经干细胞培养出类少突胶质细胞，并将其置于由被工程化以释放大量α-突触核蛋白的类神经元细胞收集的培养液中。支持细胞摄取了这种蛋白并形成了与MSA脑中胶质内含体高度相似的团块，伴随相同的化学标记和伴侣蛋白。当研究者在一种仅在神经元中产生人类突变α-突触核蛋白的小鼠品系中观察时，他们再次在白质的少突胶质细胞内发现了人类蛋白团块，尽管这些细胞并未表达该人类基因。综合这些实验表明，α-突触核蛋白可以从神经元移动到少突胶质细胞并在其中形成类疾病的内含体。

细胞表面的“闸门”

接着，科学家们探究了蛋白如何进入少突胶质细胞。先前的研究已在神经元和小胶质细胞中确认免疫感受器Toll样受体2（TLR2）可作为α-突触核蛋白的结合位点。通过挖掘MSA脑的基因表达数据集，团队发现患者的少突胶质细胞相比对照具有异常升高的TLR2水平，且TLR2较高与诸如髓鞘碱性蛋白等髓鞘相关基因水平下降相关联。在几个独立的帕金森病数据集中并未观察到这种关系，这暗示通过TLR2介导的少突胶质细胞对α-突触核蛋白的敏感性可能是MSA的独特特征，而非所有突触核蛋白疾病的共性。

用抗体封锁“闸门”

有了这一线索，研究者测试了NM-101，这是一种设计用于结合TLR2并阻断其活化的抗体。在细胞培养中，在加入来源于神经元的α-突触核蛋白之前短时预处理少突胶质细胞以NM-101，显著减少了内含体样团块的数量和强度。在那些过度产生神经元α-突触核蛋白或接受预形成α-突触核蛋白纤维注射的小鼠中，每周注入NM-101降低了白质中的聚集蛋白，减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应，并减少了少突胶质细胞内一种名为caspase-1的炎症酶的活化。接受治疗的动物存活时间更长、运动测试表现更好，表明该抗体的保护作用在功能上具有意义，而非仅仅是显微镜下的发现。

修复受损的“绝缘层”

由于少突胶质细胞负责产生髓鞘，团队考察了α-突触核蛋白转移是否损害髓鞘，以及阻断TLR2是否有助于修复。对暴露于神经元条件培养液中α-突触核蛋白的人源少突胶质细胞进行单细胞RNA测序显示，这些细胞从成熟的髓鞘生成状态广泛转向更不成熟、类似祖细胞的谱系，许多关键髓鞘基因表达下调。对来自MSA患者和小鼠模型的激光捕获少突胶质细胞的基因表达平行研究显示了共同特征：与髓鞘形成和维持相关基因的表达降低。在电子显微镜下，α-突触核蛋白小鼠的白质显示出更薄且紊乱的髓鞘。NM-101治疗逆转了许多这些改变，使髓鞘变厚、恢复髓鞘蛋白水平，并使少突胶质细胞成熟所需基因的表达恢复正常。

对未来治疗的意义

这项研究支持一个清晰的叙述：在MSA中，神经元产生的α-突触核蛋白可通过少突胶质细胞表面的TLR2传播进入这些细胞，在那里堆积、触发炎症、扰乱细胞发育程序并侵蚀脑内线路的髓鞘。通过用靶向抗体阻断TLR2，研究者能够在小鼠和人类细胞模型中中断这一事件链，减少有毒内含体、平息炎症、修复髓鞘并改善存活率和运动功能。尽管NM-101本身仍需在人体中进行严格测试，该工作确立了TLR2依赖的蛋白转移作为MSA样病理学的核心驱动因素，并突出显示抗TLR2免疫疗法作为减缓或预防这一毁灭性疾病的有前景策略。

引用: Bae, EJ., Ham, S., Jeong, Y.W. et al. Anti-TLR2 immunotherapy modulates neuron-to-oligodendrocyte propagation of α-synuclein in mouse and human models. Nat Commun 17, 2175 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68870-x

关键词: 多系统萎缩, α-突触核蛋白, 少突胶质细胞, 髓鞘损伤, 免疫疗法