CHRNB3 中的罕见编码变异与各族裔每日吸烟量减少相关

为什么有些人天生吸烟更少

香烟吸烟仍然是全球可预防的最大致死因素之一，但开发帮助人们戒烟的新药进展缓慢。本研究提出了一个引人注目的问题：是否有人天生携带罕见的基因改变，使香烟对他们的吸引力降低？通过在大规模人群中研究这些天然“实验”，科学家可以鉴定出未来抗烟药物可能针对的大脑通路。

寻找具有保护作用的基因改变

研究人员将注意力集中在一个名为 CHRNB3 的基因上，该基因参与构建大脑中的一种尼古丁受体。这些受体位于神经细胞上，当尼古丁到来时会产生反应，推动吸烟带来的满足感和习惯。团队分析了近 3.8 万名墨西哥城前瞻性研究的在吸烟者的详尽 DNA 数据和吸烟史，并结合来自英国和日本的大规模生物库数据。他们并不只看常见的遗传标记，而是搜索基因编码区中更有可能改变蛋白功能的罕见变异。

一种罕见变异与更少的每日香烟相关

在具有土著墨西哥血统的人群中，科学家发现 CHRNB3 中一种名为 p.Glu284Gly 的罕见蛋白改变。携带该变异的人比不携带者明显吸烟更少：平均而言，杂合携带者（携带一拷贝）每天少吸大约一支香烟，而极少数携带两拷贝的人则几乎每天少吸四支。统计分析显示，这一变异以及同一基因中更广泛的一组损害性变异，与每日香烟消费量降低显著相关。重要的是，这些效应在控制年龄、性别、血统及邻近常见基因信号后仍然存在，提示该受体亚基的受损本身是关键因素。

其他人群中类似的遗传保护

为了确认这种模式是否仅限于土著墨西哥人，研究团队在其他大型数据集中进行验证。在日本生物库中，他们发现了另一种可能完全破坏 CHRNB3 功能的罕见变异。该变异在东亚血统中更常见，携带者每天吸烟的数量也与墨西哥发现的变异相近，即减少了类似的吸烟量。在主要由欧洲血统人群组成的英国生物库中，汇集的 CHRNB3 罕见损害性变异——包括预测的功能缺失变异——也指向相同方向：携带者倾向于吸得更少。三种血统间的这些发现一致表明：当 CHRNB3 功能降低时，人们的每日吸烟量减少。

这对吸烟生物学说明了什么

研究还将 CHRNB3 与另一种此前与成为吸烟者倾向相关的尼古丁受体基因 CHRNB2 作了比较。虽然 CHRNB2 的损害性变异似乎降低了开始持续吸烟的概率，CHRNB3 的变异主要影响已成烟者的每日吸烟数量，而不是是否开始吸烟。这与动物实验的证据相呼应，后者显示不同的受体亚基控制尼古丁效应的不同方面，例如奖赏、耐受性和戒断。位于 CHRNB3 及其邻近基因附近的常见非编码变异也影响香烟消费量，但其效应小于罕见的编码变异，这有助于将该区域的因果基因指向 CHRNB3。

对未来治疗的启示

对普通读者而言，结论是有些人携带罕见的 DNA 变异，这些变异削弱了尼古丁的影响，使他们每天吸烟更少。无论是在土著墨西哥、东亚还是欧洲血统人群中，不同的罕见变异通过削弱或失活 CHRNB3 都指向同一结论：降低该受体亚基的功能会减少香烟消费。由于药物开发者常常寻找那些大自然已在人类中“检验过”的靶点，这些发现强烈提示，设计出能够安全抑制尼古丁受体 β3 亚基的药物，可能有助于重度吸烟者减少吸烟量，并以补充现有疗法的方式促进戒烟。