人肺衰老的单细胞图谱揭示细胞类型不同步与转录熵增高

为什么肺部衰老关乎每个人

随着年龄增长，我们的肺部对肺炎、重症流感、COVID-19 等感染以及慢性阻塞性肺病（COPD）和肺纤维化等慢性疾病的脆弱性增加。然而直到最近，科学家们才逐步弄清衰老如何影响构成肺的每一种细胞类型。本研究利用前沿的单细胞测序技术构建了详尽的人肺衰老“图谱”，揭示出哪些细胞变化最大、它们的基因活动如何随年龄转变，以及不断累积的DNA损伤如何削弱肺的弹性。

逐细胞窥探肺的变化

为绘制肺衰老的图谱，研究者分析了来自60位供体、年龄从儿童到高龄的近20万颗单细胞。通过单细胞RNA测序，他们测量了每个细胞中被激活的基因，然后将细胞分为25种不同类型，包括气体交换囊膜细胞、血管细胞、免疫细胞和结构细胞。研究团队将这些数据与大型现有的整体肺组织数据集以及肺组织切片的染色结果结合起来，构建了一个多层次的视图，展示随年龄增长细胞类型和基因活动如何改变。这使得他们能够不仅将“年轻”肺与“衰老”肺作为整体器官比较，而是作为由具有各自衰老轨迹的多样细胞群体组成的马赛克进行对比。

关键肺细胞失去其专业化功能

研究发现，肺衰老并非均一发生：一些细胞类型受影响远大于其他类型。有两类细胞尤为突出。首先，肺泡II型细胞——衬里微小气囊并产生表面活性物质（维持气囊不塌陷的润滑物质）的细胞——显示出显著的基因活动变化并随年龄变少。在这些细胞内，研究组鉴定出两个亚群：一个富含表面活性物质生成的亚群和一个更具干性特征的亚群。随年龄增长，富含表面活性物质的亚群大量丧失，而干性样细胞则累积。基因活动模式和肺组织的显微染色结果均证实了这一点：老年肺中强烈表达关键表面活性物质相关蛋白的细胞明显减少。其次，毛细血管内皮细胞——包绕每个气囊的薄血管内皮细胞——也呈现显著变化，包括与正常血管功能相关基因表达降低。

受压的血管、受损的DNA与混乱的基因活动

在衰老的毛细血管细胞中，与自噬和蛋白质回收相关的基因表达上调，而线粒体基因和健康血管身份标志的表达下降，这提示细胞处于慢性应激并丧失专业化。在整个肺内，研究者还利用RNA数据推断不同细胞类型中累积了多少DNA突变。他们发现突变负荷随年龄增加，且在暴露于氧气和空气污染物前线的肺泡衬里和毛细血管细胞中最高。这些突变与DNA损伤反应通路活性的提高和线粒体功能障碍相关。同时，团队测量了“转录熵”和“噪声”——即细胞基因活动变得多么无序或不可预测的统计指标。大多数非免疫性肺细胞类型随年龄表现出更高的熵和噪声，尤其是在那些突变负荷最高的细胞中，这表明衰老细胞正在偏离受严格控制、明确界定的基因表达程序。

重新审视肺内的细胞衰老与衰老表型

鉴于许多与年龄相关的肺病与细胞衰老有关，研究者测试了一个用于标识衰老细胞的主流基因特征集。尽管该特征集确实能识别表达经典衰老标志的细胞，但其总体水平并未在任何细胞类型中随年龄增加而上升。相反，衰老相关的基因程式在不同细胞中呈现不同面貌：肺泡细胞更多表现为炎症和免疫信号相关基因，而毛细血管细胞则更多表现出与血管功能障碍和基质重塑相关的基因。研究还发现了将DNA损伤、突变负荷与关键衰老调控因子连接起来的特定基因网络，提示从慢性损伤通向衰老表型的路径在不同肺细胞类型间存在差异。

这对衰老肺与疾病风险意味着什么

总体而言，这项工作表明衰老以细胞类型特异且“不同步”的方式重塑肺组织。维持气囊开放并支持气体交换的细胞——产生表面活性物质的肺泡细胞和周围的毛细血管细胞——经历了最剧烈的变化。它们失去专业功能，累积更多DNA突变，并表现出日益紊乱的基因活动，而经典的衰老细胞并非以均一的方式简单积累。对非专业读者而言，这意味着老年人肺部的脆弱性可能不太可能来自某个单一的衰老开关，而更多源于关键细胞群体及其精细调控系统的逐步、不均匀的退化。通过逐细胞描绘这些变化，该图谱为未来设计旨在维护肺部弹性的治疗策略和生物标志物提供了路线图。

引用: De Man, R., McDonough, J.E., Adams, T.S. et al. Single-cell atlas of human lung aging identifies cell type dyssynchrony and increased transcriptional entropy. Nat Commun 17, 2095 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68810-9

关键词: 肺衰老, 单细胞RNA测序, 肺泡细胞, 内皮细胞, 细胞衰老