一种常见的19 bp APOE 增强子缺失在非裔美国人中对阿尔茨海默病具有保护作用

这一发现为何重要

阿尔茨海默病夺走了数百万老年人的记忆和独立性，但其侵袭程度并非对所有人都相同。已知最强的遗传风险因素之一是名为 APOE 的基因的一种变体，这种变体在欧洲或东亚血统的人群中尤其危险。然而携带相同高风险变体的非裔美国人并不如欧洲血统者那样频繁或早发地患上阿尔茨海默病。本文揭示了一段短小的缺失 DNA，帮助解释这一差异——并指向了将脑部风险与心血管及胆固醇问题分离的新路径。

一个有风险的基因以及令人困惑的例外

几十年来，科学家们已经知道 APOE 基因的某一特定形式，称为 ε4，会极大地增加晚发性阿尔茨海默病的发病概率。携带两拷贝该变体的人面临一些已知最高的遗传风险。与此同时，APOE 还参与体内脂肪和胆固醇的调控，因此该基因的变化既影响大脑健康也影响血脂。有趣的是，携带两拷贝 APOE‑ε4 的非裔美国人和其他具有非洲血统的人，并未出现欧洲血统人群中观察到的那种极高阿尔茨海默病风险，这提示邻近的其他 DNA 差异可能在缓冲这种危险。

找到一小段缺失的 DNA

研究人员使用长读长基因组测序技术——一种一次读取较长 DNA 片段的技术——来检查来自多样背景人群的 APOE 区域。他们关注的是插入和缺失（DNA 被添加或缺失的位置），而不是已经被大量研究的单个碱基变异。在具有非洲血统的人群中，他们鉴定出一处位于 APOE 基因末端之外、位于由名为 SPI1 的小胶质细胞转录因子结合的调控元件内的小型 19 个碱基对缺失。该缺失在非洲人和非裔美国人中相当常见，通常与 APOE‑ε4 位于同一染色体上，但在欧洲人中几乎不存在。这个分布模式使其成为解释血统特异性风险差异的有力候选因素。

证据表明该缺失对大脑有保护作用

为测试这段微小缺失是否会改变阿尔茨海默病风险，研究团队分析了阿尔茨海默病测序项目（Alzheimer’s Disease Sequencing Project）和 NIH 的 All of Us 项目中数千名非裔美国参与者的遗传和临床数据。在严格校正年龄、性别、血统和 APOE 类型后，他们发现携带该缺失的个体在相同 APOE‑ε4 背景下的阿尔茨海默病发生几率低于不携带缺失的个体。在那些在该区域具有局部非洲血统并携带两拷贝 APOE‑ε4 的人群中，携带该缺失者平均发病时间大约比不携带者晚三年。将所有血统合并分析时，这一小缺失的保护效应在强度上可与已知的保护性 APOE‑ε2 变体相当。

该缺失可能如何改变脑细胞与胆固醇

接着，科学家们探究为何一小段缺失的 DNA 会产生如此影响。他们将正常序列和缺失序列分别插入报告构建体，并将其引入在实验室培养的类小胶质细胞中。包含 SPI1 结合位点的完整序列表现出对邻近基因活性的抑制作用——降低了连接的报告基因的表达。当这 19 个碱基缺失时，这种抑制消失了。进一步的实验显示，在这些细胞中提升 SPI1 并不会直接改变 APOE 水平，而是降低了邻近基因 APOC1 的表达，并改变了跨越 APOE 与 APOC1 间区域的长非编码 RNA 的表达。因此，该缺失似乎重塑了该增强子与 APOC1（并间接与小胶质细胞中帮助清除有毒蛋白的大脑免疫细胞 APOE 之间的）通讯方式。

将脑部风险与血脂水平解开

由于 APOE 也控制血脂，研究人员使用表型组范围关联研究（phenome‑wide association study）来观察 APOE 变体和该缺失在 All of Us 队列中如何影响数百种健康结果。高风险的 APOE‑ε4 变体不仅增加阿尔茨海默病风险，还提高高胆固醇和高血脂的发生率，而 APOE‑ε2 变体则呈相反模式。相比之下，在校正了 APOE 类型的影响后，这一 19 碱基缺失与阿尔茨海默病及相关痴呆的保护相关，但对血脂性状几乎没有独立影响。同一区域的其他变体则显示相反的模式——对胆固醇有强烈影响但对脑病的影响很小。这些发现共同表明，位于 APOE 与 APOC1 之间的 DNA 能够将神经学风险与心血管及脂质效应解耦。

这对未来患者意味着什么

通俗地说，这项研究表明一些非裔美国人携带一种自然存在的小型 DNA 变化，可以削弱这一最危险的阿尔茨海默病风险基因的影响。通过削弱在小胶质细胞中将 APOE 与其邻近基因 APOC1 连接的抑制开关，这一 19 碱基缺失似乎在高风险的 APOE‑ε4 背景下延缓或降低了疾病发生。理解这一保护机制可能帮助研究人员设计出模拟其效应的治疗方法——在不加重胆固醇问题的情况下降低阿尔茨海默病风险——并强调了在遗传研究中纳入多样化人群对于发现既增加风险又降低风险的变体的重要性。

引用: Brutman, J.N., Busald, T., Nizamis, E. et al. A common 19 bp APOE enhancer deletion is protective against Alzheimer’s disease in African Americans. Nat Commun 17, 2237 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68808-3

关键词: 阿尔茨海默病, APOE基因, 非洲血统, 遗传保护, 小胶质细胞