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YL1004 是一种针对 SARS-CoV-2 的胱蛋白酶样蛋白酶抑制剂，在小鼠中具有免疫调节和抗病毒活性

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为什么仍需要新的 COVID-19 口服药

尽管全球已有疫苗和若干 COVID-19 抗病毒口服药，冠状病毒仍在不断进化，规避免疫并对现有药物产生抗性。本研究介绍了 YL1004，一种实验性口服药物，它针对 SARS-CoV-2 的不同薄弱点，同时助力机体自身防御。在小鼠中，它不仅能降低多种变体的病毒量（包括一种耐药毒株），还在原本致死的感染中防止了死亡。

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一个具有双重作用的病毒靶点

YL1004 的设计目标是抑制一种称为胱蛋白酶样蛋白酶（PLpro）的病毒酶。该酶如同分子剪刀：将长的病毒蛋白切割成病毒复制所需的可用部分。但 PLpro 还有第二个更狡猾的功能。它会从我们的免疫蛋白上去除小的化学标记，有效地压制本应召唤免疫细胞的报警信号。由于这一双重作用，抑制 PLpro 可以既减缓病毒复制，又恢复早期抗病毒防御。

设计一个精准的分子“锁”

研究人员首先在试管测定中筛选了约 35,000 种化合物，评估它们干扰 PLpro 的能力。他们发现了一种有前景的“三环”化学骨架，随后通过与既有 PLpro 抑制剂的比较系统性地优化它。对数十种衍生物进行了调试和测试，评估其效力、在细胞中的安全性以及在动物体内的表现。YL1004 脱颖而出：它在极低浓度下强力抑制 PLpro，在多种人类和猴子细胞系中显示出低毒性，并具有良好的“类似药物”性质，如在肝脏代谢测试中表现稳定、溶解度适中以及能有效穿过细胞层。

观察药物如何抓住病毒

为了解 YL1004 高效的原因，团队解析了药物与 PLpro 结合的三维晶体结构。图像显示 YL1004 嵌入酶表面一个靠近可动环的口袋中并形成多处紧密接触。分子的一些部分与数个氨基酸形成氢键——即特定方向性的相互吸引，而其他环状结构则构成宽广的疏水界面，将药物锁定在位。与经典的 PLpro 抑制剂相比，YL1004 形成了更多且更强的接触，解释了其更牢固的结合。与类似的人体酶的结构比对也显示了 YL1004 为什么较少影响这些酶，从而降低了非特异性副作用的可能性。

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增强抗病毒防御并击败变体

在细胞实验中，YL1004 逆转了该酶去除免疫信号蛋白上调节性标记的能力，从而恢复了关键的警报通路，如干扰素信号和 NF-κB，这些通路是早期抗病毒防御的核心。全基因组 RNA 分析证实，表达 PLpro 通常会抑制许多与免疫和应激反应相关的基因，而加入 YL1004 会重新激活这些通路。在以人源肺来源细胞进行的活病毒测试中，该药显著降低了原始 SARS‑CoV‑2 毒株及数个主要变体（包括 Delta 和 Omicron 亚谱系 JN.1 与 KP.3）的病毒遗传物质和感染性颗粒。值得注意的是，它对于一个为躲避 nirmatrelvir（口服药 Paxlovid 的主要成分）而设计的耐药病毒株仍然有效。

保护感染小鼠免受致死性疾病

最引人注目的结果来自对高度易感 SARS‑CoV‑2 的基因改造小鼠的实验。口服给药后，YL1004 在血液中的浓度和持续时间足以达到或超过体外抑制病毒所需的水平。当小鼠被 Omicron JN.1 毒株感染时，治疗显著降低了鼻腔和肺部的病毒载量，并减少了肺组织的损伤和病毒蛋白染色。在更严峻的测试中，接受致死剂量 Delta 变体挑战的小鼠被分别用 YL1004 或一种对照 PLpro 抑制剂治疗。所有接受 YL1004 的动物存活下来且体重下降较轻，而大多数未治疗的小鼠死亡，且老一代化合物的表现不及 YL1004。

这对未来 COVID-19 护理意味着什么

对非专业读者而言，结论是：YL1004 是一种下一代的实验性 COVID‑19 口服药，从两方面同时打击病毒：它抑制病毒复制所需的关键酶，并解除病毒对我们先天免疫系统所施加的抑制。在实验室和小鼠研究中，它对多种变体均有效，包括一种可以规避现有口服药的变体，并显示出令人鼓舞的安全性和剂量特性。尽管仍需开展人体试验，YL1004 及类似的 PLpro 抑制剂有望成为我们的治疗工具箱中的有价值补充——尤其适用于高风险患者以及面对可能削弱现有疗法效力的未来变体时。

引用: Nan, J., Shuai, H., Qiao, J. et al. YL1004 is a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with immunomodulatory and antiviral activity in mice. Nat Commun 17, 2035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68795-5

关键词: SARS-CoV-2, COVID-19 抗病毒药物, 胱蛋白酶样蛋白酶, 免疫调节, 药物耐药性