达尔匹西利联合西妥昔单抗治疗HPV阴性、抗PD-1耐药复发或转移性头颈鳞状细胞癌：II期试验

对难治性咽喉癌的新希望

对于晚期头颈癌患者，治疗选择往往很快耗尽，尤其是在强效免疫治疗药物失效之后。本研究评估了一种旨在放慢癌细胞增殖并阻断其表面关键信号的新药组合。结果表明，该联合方案可能为许多患者带来更长的缓解时间和更好的疾病控制，且副作用总体可控。

为何这些癌症如此棘手

头颈鳞状细胞癌是一类常累及口腔与咽喉的癌症。当其与人乳头瘤病毒（HPV）无关时，通常表现更具侵袭性，对现代免疫治疗反应较差。许多患者将针对免疫细胞PD-1“制动”通路的药物作为晚期疾病的一线治疗。但一旦肿瘤对这些药物失去反应，生存期通常较短，常规的后续治疗仅能惠及少数患者。

一种靶向的“双击”策略

研究者瞄准了这些肿瘤的两处弱点。首先，许多HPV阴性肿瘤内部驱动细胞过快分裂的“发动机”过度活跃。达尔匹西利是一种口服药，通过抑制被称为CDK4和CDK6的蛋白来特异性减缓这一增殖驱动。其次，大多数此类肿瘤在表面携带高水平的EGFR分子，帮助它们接收生长信号。西妥昔单抗是一种静脉注射的抗体，可结合EGFR并干扰这些信号。研究设想同时应用两种药物，可能比单独使用任一药物更有效地阻断肿瘤生长，尤其是在免疫治疗失效之后。

研究如何开展

这项早期试验在中国入组了28名成人，均为复发或转移性、HPV阴性的头颈癌，且已对基于PD-1的免疫治疗产生耐药。入组者此前均未接受过西妥昔单抗治疗。参与者按每4周给药3周口服达尔匹西利，并每周接受一次西妥昔单抗输注。医生通过影像学密切跟踪肿瘤变化、疾病受控时间与生存时间，还监测血象及其他检验以观察副作用，并在多例中检测肿瘤样本的基因变化与免疫学特征。

更强的应答与可控的副作用

与常规二线治疗相比，结果令人瞩目。近七成患者肿瘤显著缩小，整体上几乎九成患者测得的肿瘤体积有所减小。平均而言，疾病无进展时间约为7个月，50%的患者在17个月时仍然存活——这些数据明显优于单用西妥昔单抗或许多免疫治疗后使用的化疗方案。所有患者均出现与治疗相关的副作用，最常见的是白细胞下降和类痤疮样皮疹。然而，这些问题通常为轻至中度，经支持治疗或剂量调整后好转，未报告危及生命的治疗反应。

来自肿瘤DNA与免疫系统的线索

通过检测肿瘤基因组，研究团队发现了头颈癌中已知的重要基因的常见突变，包括TP53和TERT。有趣的是，肿瘤中CDK4通路的某些改变——如CDKN2A基因缺失或CCND1拷贝数增加——的患者在该药物组合下预后倾向较差。其他与细胞信号传导和钙通道相关的基因改变在无反应者中出现得更频繁，提示可能的耐药标志。血液学检测显示，获益患者常伴随淋巴细胞（重要免疫防御白细胞）增加。少数对达尔匹西利—西妥昔单抗组合先产生应答的患者在重新给予PD-1免疫治疗时再次获益，这提示该策略可能有助于“重新唤醒”免疫系统对肿瘤的攻击。

这对患者可能意味着什么

对于已对免疫治疗产生耐药的HPV阴性头颈癌患者，历史预后一般较差。本研究提示，达尔匹西利与西妥昔单抗的联合使用可能显著提高肿瘤缩小和延长生存的机会，且不会带来不可耐受的副作用。由于该试验规模较小且缺乏直接对照组，仍需更大、随机的研究来确认益处并优化最可能获益的患者群体。尽管如此，这些发现指向了一条有前景的新治疗路径，并暗示经过精心选择的药物组合既能减缓肿瘤生长，又可能使后续免疫治疗重新发挥作用。

引用: Ju, H., Wu, Y., Shi, C. et al. Dalpicilib combined with cetuximab in patients with HPV-negative, anti-PD-1-resistant recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A phase II trial. Nat Commun 17, 2091 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68736-2

关键词: 头颈癌, 免疫治疗耐药, 靶向治疗, 临床试验, 联合治疗