吉西他滨加塞利奈昔口服药用于选择性晚期肉瘤：西班牙肉瘤研究小组的I期研究

为一种罕见而顽固的癌症带来新希望

肉瘤是罕见的癌症，常发生于较年轻的成人，且一旦转移就很难治疗。对许多患者而言，现有药物通常只能在短期内控制病情。本研究评估一种新的药物组合——传统化疗药物吉西他滨与较新的靶向口服药塞利奈昔——以观察两者联用是否能更有效地抑制或缩小晚期肉瘤，同时让副作用可控。

为何两种药物联用可能更有效

吉西他滨是常规化疗药，通过损伤快速分裂细胞的DNA来发挥作用，包括癌细胞。塞利奈昔的作用机制截然不同：它抑制一种名为exportin-1（XPO1）的蛋白，该蛋白通常将重要的调控蛋白从细胞核转运出去。当XPO1过度活跃（许多肿瘤中如此）时，癌细胞可以逃避体内的“停止信号”并对药物产生抵抗。通过将抑癌蛋白滞留在细胞核内，塞利奈昔能促使癌细胞走向自我毁灭。实验室研究表明，先用吉西他滨造成DNA损伤，随后用塞利奈昔阻断修复与生存通路，可能在某些肉瘤中产生特别强的协同效应。

实验室试验中出现的有希望信号

在给患者治疗前，研究人员在体外培养的癌细胞中测试了两药联用，重点关注三种肉瘤类型：平滑肌肉瘤、骨肉瘤和恶性周围神经鞘瘤。在若干平滑肌肉瘤和神经鞘瘤细胞系中，联合用药比单药更能杀伤癌细胞，表现出真正的协同作用。使用联合方案的细胞显示出更多的DNA损伤和更高的程序性细胞死亡率。团队还研究了有助于细胞生存与分裂的蛋白，例如一种称为survivin的蛋白。当塞利奈昔将survivin水平大幅降低并改变另一种蛋白IκBα时，组合疗法效果尤为显著。相比之下，骨肉瘤细胞常显示相反反应：两药互相干扰，提示这一策略可能仅对特定肉瘤类型有效。

患者试验如何开展

该临床试验在西班牙纳入了17名已接受至少一次标准治疗后仍进展的晚期肉瘤成人患者。大多数为平滑肌肉瘤，少数为骨肉瘤或另外两种罕见肉瘤。医生采用逐步递增的设计，以确定患者可耐受的最高剂量。所有患者在三周一个周期的第1天和第8天静脉给予吉西他滨，随后每周口服一次塞利奈昔。研究团队在早期治疗周期密切监测严重不良反应，以决定未来研究的推荐剂量。

安全性、副作用与早期疗效

最主要的副作用是血象下降——尤其是白细胞和血小板减少——这是化疗常见的问题。虽然这些情况常见，但通常可通过生长因子注射、剂量调整和延迟治疗来控制。恶心、呕吐和疲劳也较为常见，但大多为轻至中度，且没有患者因毒性被迫退出研究。最终推荐的剂量方案保持了较高的吉西他滨剂量，同时将每周塞利奈昔剂量略微降低以改善耐受性。在16例可测量肿瘤的患者中，5例出现明确肿瘤缩小，另有5例病情稳定，总体客观缓解率约为31%。整个队列的中位疾病控制时间约为5至6个月。平滑肌肉瘤患者表现尤为良好，平均疾病控制接近8个月，整体生存接近三年零三个月，但由于患者数量较少，这些结果需谨慎解读。

谁最可能受益的线索

由于并非所有患者都有反应，研究人员在肿瘤样本中寻找可能预测获益的标志物。高水平的survivin和强烈的IκBα核染色均与更短的无进展时间相关，尤其在平滑肌肉瘤中。这与实验室发现相吻合：survivin的完全丧失与更强的药物协同作用相关。如果在更大规模研究中得到确认，这些蛋白可以帮助医生识别哪些患者最可能对吉西他滨–塞利奈昔组合产生反应，哪些则可能需要不同策略。

这对肉瘤患者意味着什么

对于面临晚期肉瘤的患者，治疗选择有限且常常仅能短期起效。这项早期临床研究表明，将吉西他滨与塞利奈昔联用是可行的，其副作用在细致的支持治疗下可被管理，并显示出令人鼓舞的疗效信号，尤其是在平滑肌肉瘤中。该研究还开始揭示可能用于更个体化治疗的生物学标志物。目前更大规模的II期和III期试验正在进行，以确认该组合是否真正改善生存率和生活质量，但对患者和临床医生而言，这代表了在寻找更好肉瘤治疗途径时一条现实可行的新方向。

引用: Martin-Broto, J., Casado, A., Marquina, G. et al. Gemcitabine plus selinexor in selective advanced sarcomas: a phase I of the Spanish group for research on sarcoma study. Nat Commun 17, 1873 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68729-1

关键词: 肉瘤治疗, 平滑肌肉瘤, 吉西他滨, 塞利奈昔, 癌症临床试验