人诱导多能干细胞的组合分化产生功能性胸腺上皮，通过驱动树突状细胞和CD4/CD8 T细胞发育

为免疫细胞构建训练场

人体免疫系统依赖一个小而脆弱的器官——胸腺，新的T细胞在此学习识别病原体而不攻击自身。随着年龄增长或在某些遗传疾病中，胸腺会萎缩或功能失常，使人更容易感染或患癌。本研究展示了科学家如何利用重编程干细胞在实验室中重建胸腺的关键部分，为定制免疫系统和更安全、可控的T细胞疗法开辟了道路。

胸腺为何重要

胸腺相当于T细胞的学校，T细胞是一类巡逻全身以发现被感染或癌变细胞的白细胞。在胸腺内部，发育中的T细胞接受筛检：对外来靶标反应恰当的被保留，而可能攻击自身的则被清除。这一教育过程由专门的支持细胞——胸腺上皮细胞（TEC）来组织，TEC形成称为皮质和髓质的不同区域。在体外重建这些TEC一直很困难，以往大多数尝试产生的是未成熟细胞，必须移植到动物体内才能完成发育。

按步骤引导干细胞

为克服这一难题，研究者从人诱导多能干细胞（可由成人组织制备并诱导为几乎任何细胞类型）开始。他们设计了一套精心规划的两周“路线图”，模拟胸腺在早期发育中的形成过程。研究团队采用称为实验设计的统计策略，结合广泛的基因表达测量，并行测试了多种生长信号组合。通过在精确时点开启或关闭关键通路，他们将干细胞驱动通过若干中间阶段，朝胸腺上皮前体细胞方向分化——这些未成熟、类TEC的细胞携带FOX N1和PAX9等标志性基因，类似早期胸腺皮质细胞。

组装微型胸腺类器官

在大量产生这些前体细胞后，团队将它们与从人胸腺组织新鲜分离的稀有造血前体细胞混合。混合物被压缩成小团并嵌入在空气–液体界面的柔软纤维蛋白凝胶中，形成三维的“人类胸腺类器官”。数日内，类器官长成具有突起穿透凝胶的复杂球体。详细成像和基因分析显示，许多上皮细胞成熟为类似髓质的细胞，表现出高水平的HLA-DR——一种在向发育中的T细胞呈递自身抗原时所需的分子。类器官还开始表达广泛的组织相关基因，类似真实胸腺髓质细胞如何帮助对多种器官建立耐受性。

训练多种免疫细胞

这些类器官不仅外观像胸腺组织——它们也具有胸腺的功能。当科学家在几周后检查来源于血液的细胞时，发现早期前体细胞已失去干细胞特性，并分化为携带完整T细胞受体的T细胞。两大主要T细胞分支均出现：常规的αβ T细胞和γδ T细胞。其中包括携带CCR7和CD62L等表面标志的成熟CD4和CD8单阳性T细胞，这些标志典型于准备进入血液循环的近期离胸腺的细胞。单细胞分析还揭示，类器官内部分前体选择了不同的发育路径，成为树突状细胞——另一种与TEC协同帮助塑造安全T细胞库的关键免疫细胞。

从实验模型到未来疗法

总体而言，这项工作交付了一个完全体外的人类胸腺样类器官，由多能干细胞构建，能够引导未成熟的造血细胞发育为多样且功能性的T细胞和树突状细胞。对普通读者而言，结论是研究者正学会在培养皿中重建胸腺——既重建其结构又重建其“教学”功能。经进一步改进，这类类器官可能有助于修复先天无功能胸腺儿童的受损免疫系统、恢复老年人的T细胞生成，并为癌症免疫疗法及其他细胞疗法提供受控的定制T细胞生产平台。

引用: Provin, N., d’Arco, M., Le Bozec, A. et al. Combinatory differentiation of human induced pluripotent stem cells generates functional thymic epithelium driving dendritic cell and CD4/CD8 T cell development. Nat Commun 17, 1969 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68675-y

关键词: 胸腺类器官, 诱导多能干细胞, T细胞发育, 胸腺上皮细胞, 再生免疫学