SAMSN1抑制肝细胞癌中NK细胞介导的抗肿瘤免疫

为何我们的“杀手”细胞有时失效

肝癌是全球致死率极高的癌症之一，部分原因是机体免疫系统常常无法将其控制住。本研究提出一个简单却关键的问题：为什么我们的自然杀伤（NK）细胞——那些无需事先训练即可摧毁癌细胞的免疫细胞——在肝脏肿瘤内会丧失效能？这种功能衰弱能否被逆转？

体内抗癌细胞上的一个隐蔽刹车

研究人员将注意力集中在肝细胞癌（HCC）上，这是最常见的原发性肝癌类型，对现有免疫治疗的应答率较低。通过单细胞RNA测序，他们对患者肿瘤及邻近非肿瘤组织中的数千个细胞进行了分析。发现一种名为SAMSN1的适配蛋白——此前在其他疾病中与免疫调节相关——在肿瘤内的NK细胞中尤其升高。SAMSN1水平升高与穿孔酶B（granzyme B）含量降低密切相关，后者是NK细胞杀伤癌细胞的重要“弹药”；在大型公开癌症数据库中，SAMSN1高表达也与患者生存较差相关。相比之下，肿瘤中的其他免疫细胞并未表现出同样明显的增加，指出SAMSN1在抑制NK细胞活性方面具有特异性作用。

患者样本显示NK细胞战斗力减弱

为了解这一现象在真实肿瘤中的表现，研究团队使用高维质谱细胞术分析了来自肿瘤核心和周围组织的免疫细胞。结果显示，肿瘤外的NK细胞数量更多且携带更多的穿孔酶B。肿瘤内携带较高SAMSN1的NK细胞显著减少穿孔酶B，并与指示功能耗竭的抑制性“检查点”标志物更强相关。实际上，这意味着位于肝肿瘤内的NK细胞不仅在有效数量上偏少，而且在分子武器的释放能力上也受限——正是在最需要它们的部位功能低下。

关闭SAMSN1能在小鼠中恢复NK细胞攻击力

研究者随后在小鼠模型中测试SAMSN1是否是导致这种弱化的原因。缺失Samsn1基因的小鼠在将癌细胞直接移植入肝脏后，长出的肿瘤更小，模拟了人类疾病的情况。它们的NK细胞产生更多的穿孔酶B和干扰素-γ，动物的存活时间更长，尽管肿瘤中NK细胞和T细胞的总数并未改变。更重要的是，当研究者仅在NK细胞中删除Samsn1——而保留其他免疫细胞不变时——得到的益处基本相同：肿瘤负担减轻，存活改善。在结肠癌和黑色素瘤模型中也观察到类似效果，表明去除NK细胞上的这一刹车可以在多种肿瘤类型中增强抗肿瘤免疫。

人类NK细胞表现出相同模式

在对人类细胞的实验中，团队使用CRISPR基因编辑在供血者的NK细胞中敲除SAMSN1。被编辑的NK细胞表现出更多的活化标志物，并产生更多的穿孔酶B和穿孔素（perforin），这些分子能在靶细胞上打孔。在广泛用于治疗研究的NK细胞系中，关闭SAMSN1促进了细胞生长和抗肿瘤活性；相反，强制过表达SAMSN1会减缓NK细胞增殖、增加耗竭迹象并改变细胞代谢，使其呈现疲惫、效能下降的状态。当将过表达SAMSN1的NK细胞输注到携带人类肝肿瘤的免疫缺陷小鼠体内时，它们对肿瘤的控制远不如对照NK细胞。

对未来肝癌治疗的意义

综合来看，这些结果将SAMSN1识别为一种先前未被认可的“检查点”，它像体内的刹车一样抑制NK细胞，尤其是在肝肿瘤内。对普通读者而言，结论是：NK细胞本可成为强有力的抗癌杀手，但在肝细胞癌中，许多NK细胞被SAMSN1逼入迟缓、耗竭的状态。去除或阻断NK细胞中的该蛋白可以重新激活其杀伤能力，缩小肿瘤并在动物模型中延长存活。这项工作表明，旨在抑制SAMSN1的小分子药物或细胞治疗，未来可能补充现有疗法，让患者自身的先天免疫细胞有更大机会对抗肝癌，甚至其他实体肿瘤。

引用: Wang, R., Chen, H., Liu, H. et al. SAMSN1 restrains NK cell mediated anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma. Nat Commun 17, 1903 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68661-4

关键词: 肝癌, 自然杀伤细胞, 免疫治疗, 免疫检查点, SAMSN1