含细胞间粘附信号的水凝胶促进神经再生

帮助受伤的大脑自我修复

创伤性脑损伤可能会在运动、记忆和认知方面留下长期问题，因为脑内受损的神经细胞很少能重新生长或正确重连。医生可以清除血块或固定颅骨，但用于重建大脑精细连接的手段有限。本研究描述了一种称为水凝胶的柔软含水材料，设计上模仿了脑细胞自然相互粘附的方式。通过重现这些微小的“握手”式接触，该材料有助于受损的神经纤维再生、重建连接并在受伤的大鼠大脑中恢复功能。

为受损脑组织提供的柔性支架

研究人员从一种以丝素为基础的水凝胶开始，该材料触感类似脑组织——非常柔软且富有弹性，带有许多微小孔隙，细胞可以在其中移动并伸展突起。随后他们在该凝胶上包覆了一层薄薄的、流动的脂质分子层，表现得像细胞膜。这一层既能承载特定蛋白质，又允许这些蛋白在表面上侧向扩散，正如它们在真实细胞上一样。由此得到的是一种三维、可注射的材料，能填充不规则的脑损伤空腔，并向附近神经细胞呈现可移动的信号，而不是作为被动的填充物。

借用自然的细胞间“握手”

为了让水凝胶成为愈合的主动合作者，团队将一种名为N-钙黏蛋白（N-cadherin）的蛋白连接到脂质涂层上。在大脑中，N-钙黏蛋白位于神经元表面，帮助相邻细胞相互识别并握住对方，形成稳定接触并最终在细胞间建立突触以传递信号。在该凝胶中，N-钙黏蛋白并非被固定不动；它可以在涂层上自由扩散。当神经元生长到凝胶表面时，这些蛋白会在细胞膜与材料接触的点上聚集，重塑细胞的小型突起并触发细胞间连接的形成。在培养皿实验中，生长在这种“可扩散N-钙黏蛋白”凝胶上的神经元伸展出更长的纤维、形成更多连接，并表现出比将蛋白固定的类似凝胶更强的电生理通讯。

唤醒大脑的修复程序

除了简单的接触信号外，该水凝胶还能促使神经元开启内部修复通路。基因和蛋白分析显示，在可扩散N-钙黏蛋白凝胶上的细胞减少了促使程序性细胞死亡的信号，并增强了已知支持生长与存活的通路。尤其是，该材料提高了名为血小板凝集素-1（thrombospondin-1）的蛋白水平，这种蛋白由脑内的支持细胞释放，既能促进突触形成，也能激活有利于生长的信号通路。其中两条通路，常称为TGF-β/Smad和AKT/mTOR通路，被显著激活，导致线粒体更健康、能量产生更多，并在模拟轴突断裂的微流控模型中增强了被切断神经纤维的再生。

从培养皿到活体大脑

为了检验这些效应在活体大脑中是否重要，研究团队将该水凝胶注入患有可控创伤性脑损伤的大鼠脑中。数周内，接受可扩散N-钙黏蛋白凝胶处理的动物在运动测试和衡量学习与记忆的水迷宫任务中表现均优于接受普通凝胶、仅含脂质的凝胶或仅注射生理盐水的动物。脑成像和组织切片显示，伤口处的空腔更小，修复区域内新形成的神经纤维和突触更多。同时，处理组的大脑显示活跃过度的免疫细胞更少、瘢痕组织密度较低，为再生创造了更友好的环境。细胞死亡的标志物减少，而与神经元健康通讯相关的蛋白增加。

这对未来大脑修复意味着什么

简单来说，这项工作表明，为受损脑组织提供恰当的“社交线索”可以显著影响其愈合效果。该水凝胶不仅在机械上支撑细胞，还重建了真实脑细胞用于相互寻找并维持接触的移动式接触信号。在大鼠身上，这一策略不仅填补了脑内空洞，还帮助重建可工作的神经回路并在受伤后改善行为。虽然在这种材料可用于人体之前仍需大量测试，但将自由移动的细胞粘附蛋白嵌入柔软、可注射的凝胶这一方法可以超越N-钙黏蛋白和大脑应用，作为一种通用配方指导组织再生的主动材料方向。

引用: Tang, X., Zhang, S., Liu, M. et al. Hydrogel with cell-cell adhesion cues enhances neural regeneration. Nat Commun 17, 2178 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68632-9

关键词: 神经再生, 创伤性脑损伤, 水凝胶支架, 细胞粘附, N-钙到蛋白