WDR5 重塑 NANOG 浓缩体以驱动转录程序并维持干细胞身份

这对干细胞与癌症为何重要

干细胞具有分化为多种细胞类型的非凡能力，这一特性推动了早期发育、组织修复，同时在某些癌症中也被滥用。本研究揭示了两个关键蛋白——NANOG 与 WDR5——如何协同维持干细胞的可塑状态。研究表明 WDR5 能在物理上重塑 NANOG 在 DNA 上的聚集方式，把细胞核内蛋白质“液滴”的物理学与健康干细胞及白血病中基因的调控联系起来。

决定细胞命运的蛋白质

胚胎干细胞能保持多能性，即能够分化为几乎任何细胞，这要归功于像 NANOG、OCT4 和 SOX2 这样的主调控因子。这些蛋白质控制着整个基因网络的开关。NANOG 尤为核心：它不仅结合 DNA，还招募大型酶复合体在组蛋白上添加激活性化学标记，而组蛋白是包装 DNA 的蛋白。WDR5 是另一个关键因子，帮助组蛋白修饰复合体放置表示基因活性的信息标记。尽管已知 NANOG 与 WDR5 都支持干细胞身份，但它们在分子水平上如何相互作用，以及这种相互作用是否影响它们在细胞核中形成微小液滴或“浓缩体”的方式，尚不清楚。

从团块到液滴

作者发现 NANOG 与 WDR5 直接相互作用。当单独纯化时，NANOG 倾向于形成不规则的、类固体的聚集体。通过电子显微镜和荧光实验，团队表明加入 WDR5 会将这些聚集体重组为圆形、类似液体的液滴，表现为动态浓缩体。在活细胞中，NANOG 与 WDR5 在明亮的核内点状结构中共聚，当用一种已知能破坏液–液相分离的化学物质处理时，这些点状结构迅速溶解。发生这种情况时，两者对染色质——存储遗传信息的 DNA–蛋白复合体——的结合显著下降，并且它们在关键多能性基因处的存在明显减少。

一种特殊的分子“握手”

为了解这种伙伴关系的原子细节，研究者解析了 NANOG 的 DNA 结合区与 WDR5 结合的晶体结构。与许多其他 WDR5 结合者使用短柔性回路不同，NANOG 通过一个延伸的表面与 WDR5 结合，该表面包括一个无固定结构的臂和附近的螺旋。NANOG 位于 153 位的一个精氨酸侧链深入插入 WDR5 的中央通道，形成“锁与钥匙”相互作用的关键部分。将该残基突变为丙氨酸（R153A 突变）会在很大程度上消除结合。重要的是，突变的 NANOG 仍能结合 DNA，但 WDR5 无法高效地将其聚集体重构为流动性液滴，表明这一特定接触对形成功能性浓缩体至关重要。

维持干细胞“青春”——以及失败时的后果

当作者将小鼠胚胎干细胞改造为仅表达 NANOG R153A 突变体时，后果十分显著。突变细胞失去了典型多能细胞的紧密穹状集落，变得扁平，这是分化的视觉标志。它们形成的碱性磷酸酶阳性集落减少（这是干性的一项标志），并且许多核心多能基因（如 Nanog 本身、Sox2、Esrrb 和 Klf4）表达下调。同时，与特定谱系相关的基因，包括骨与发育调控基因，被激活。全基因组分析显示 NANOG 与 WDR5 不再在数千个启动子处共同占位，两种关键的活化性组蛋白标记 H3K4me3 和 H4K16ac 在这些共有位点上特异性丧失。在分化早期，这些化学标记和新合成的 RNA 转录本率先下降，早于总体 mRNA 水平的下降，显示出主要是活性染色质维持的失败。

将一个基本机制转化为癌症策略

由于类似的基因网络驱动某些癌症干细胞，团队测试了破坏 NANOG–WDR5 轴是否能抑制急性髓性白血病小鼠模型中的白血病干细胞。小分子药物 C16 能结合 WDR5 的同一口袋，该口袋被 NANOG 利用，因此选择性削弱了 WDR5–NANOG 相互作用。在白血病细胞中，C16 显著减少了克隆形成，耗竭了类干细胞群体，并推动细胞向成熟的髓系命运分化，而对正常造血干细胞的影响远小于一种针对 WDR5 另一结合伙伴的现有白血病药物。RNA 测序显示 C16 关闭了与干性和自我更新相关的基因程序，并增强了分化通路。在小鼠体内，C16 治疗减少了白血病干细胞和祖细胞群体，强调了靶向该蛋白伙伴关系的治疗潜力。

宏观意义：液滴如何决定细胞身份

这项工作揭示了 WDR5 不仅仅是位于染色质上招募酶：它还能在物理上将 NANOG 从惰性聚集体重塑为柔性的液体浓缩体，这些浓缩体驻留在多能性基因的启动子上并吸引激活性组蛋白标记。当这种重塑被阻断——无论是通过 NANOG 的精确突变还是通过破坏它们接触的小分子——干细胞会失去其身份，癌症干细胞会丧失自我更新的能力。对于普通读者来说，关键信息是：蛋白质在 DNA 上组装成液滴的微小变化，可能对细胞保持“年轻”与可塑、走向特定命运或促成疾病具有深远影响。

引用: Wang, D., Shi, X., Xie, J. et al. WDR5 remodels NANOG condensates to drive transcriptional programs and sustain stem cell identity. Nat Commun 17, 1907 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68623-w

关键词: 干细胞多能性, NANOG, WDR5, 相分离, 白血病干细胞