通过自我消除型磷酰胺酸酯传递含羟基药物以扩展抗体-药物偶联体的有效载荷范围

更聪明的抗癌“导弹”

抗癌药物可以非常强效，但它们常常像地毯式轰炸：对健康组织和肿瘤的伤害程度相差不大。抗体–药物偶联体（ADCs）就是为了解决这个问题而发明的：将一种强效药物连接到能够定位癌细胞的抗体上，使疗法变成“制导导弹”。本文解释了一种新的化学“插头”置于抗体与药物之间，能让这些导弹更精确且更具通用性，从而让比现有ADCs所能运输的更多种类的抗癌药物得以应用。

为什么现有的靶向药物仍然受限

ADCs由三部分组成：识别癌细胞标志的抗体、有毒药物（“有效载荷”）以及将两者连接起来的化学连接子。多数获批的ADCs只依赖少数几类通过类似方式损伤DNA或阻断细胞分裂的有效载荷。一个主要原因在于连接子：它必须在血液循环中牢牢固定药物，而在进入肿瘤细胞后又能干净地释放。现有连接子仅对含特定化学基团的药物（特别是胺基）表现良好，常常难以处理含有羟基（–OH）基团的许多药物。这导致大量有前景的抗癌剂被搁置，因为它们无法被当前ADCs设计安全或有效地递送。

借鉴抗病毒药物的一招

研究人员借鉴了一种已在抗病毒药物中验证过的策略，称为ProTide。在那些药物中，一个基于磷的化学单元临时屏蔽药物带电的磷酸基，使其能进入细胞，进入细胞后又分解以释放活性形式。作者重新设计了这一概念，将磷核心的一条“臂”用来连接抗体，而其余“臂”则连接抗癌药物。由此构建出一种“自我消除”型连接子：一旦细胞内的触发因素（例如肿瘤细胞中的酶）剪切掉结构的一小部分，磷单元会以可控的方式崩解并释放出原始的药物分子，其羟基被恢复且未被修饰。

构建多用途的化学插头

研究团队证明，通过调整磷原子周围的基团，可以微调连接子在血液中的稳定性以及在细胞内分解的速度。他们设计了能响应肿瘤细胞内几种常见触发因素的不同版本，包括酯酶和蛋白酶（切割特定键的酶），以及识别糖类基团或细胞器内还原性条件的酶。利用这些设计，他们成功地连接并释放了芳香醇（如化疗药SN38）和脂肪族醇（如已获批乳腺癌ADC中的载荷DXd）。与用于SN38和DXd的现有商业连接子直接比较时，新型磷酰胺酸酯连接子在血清中保持药物结合更久，将更多药物输送到肿瘤，并在小鼠中产生更强的肿瘤缩小，同时对健康细胞的影响更小。

为许多新型抗癌药物解锁通道

为测试该连接子可用范围的广泛性，研究人员组装了携带十种不同药物的ADCs，这些药物均至少包含一处–OH基，但在癌细胞内的作用方式各不相同。它们包括DNA合成抑制剂、蛋白折叠（HSP90）抑制剂、能量代谢（NAMPT和DHODH）抑制剂，以及蛋白翻译抑制剂，另有像紫杉醇和吉西他滨等知名药物。尽管结构差异很大，他们仍能为所有这些药物制造出均一的高载药量ADC。在多种癌症类型的细胞实验中，这些ADC大多显示出纳摩级甚至皮摩级以下的高效活性，并对表达抗体靶点的细胞表现出明显选择性，证实该连接子能够在靶细胞内持续释放活性药物。

以吉西他滨为示范

吉西他滨是一种广泛使用的化疗药，但常规形式在体内清除极快，患者必须反复大剂量给药，这限制了可安全给予的总量。利用磷酰胺酸酯连接子，作者在吉西他滨的两处羟基位置之一将其连接到针对HER2的抗体上，并证明两种版本在进入癌细胞后均恢复全部活性。在HER2阳性肿瘤的小鼠模型中，单次给药的吉西他滨ADC（所含吉西他滨总量约为典型游离药方案的千分之一）即可产生强烈且选择性的肿瘤控制。该ADC在血液中的行为与裸抗体高度一致，高剂量在大鼠中耐受良好，提示具有较宽的安全窗。

这对未来癌症治疗意味着什么

对非专业读者来说，主要信息是这项工作提供了一种新的、高度可适配的化学连接器，使抗体能够携带比以往更多样的抗癌药物，并且更安全。通过确保药物在循环中保持结合并仅在ADCs被靶细胞吞噬后干净释放，磷酰胺酸酯连接子提高了到达肿瘤的药物剂量并减少了对健康组织的附带损害。同样重要的是，它们允许现有多种结构和机制迥异的强效小分子药物被重新用于靶向治疗。这可能大幅扩展可供患者选择的ADC种类，并有助于对付已对现有有限载荷产生耐药性的肿瘤。

引用: Ochtrop, P., Jagtap, A.P., Felber, J.G. et al. Expanding the payload scope in antibody-drug conjugates by delivery of hydroxy-containing drugs through self-immolative phosphoramidates. Nat Commun 17, 759 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68605-y

关键词: 抗体–药物偶联体, 癌症药物递送, 自我消除型连接子, 磷酰胺酸酯化学, 靶向化疗